L'alcoholisme i els hàbits de consum d'alcohol previstos pels gens de l'alcohol deshidrogenasa | la revista farmacogenòmica

L'alcoholisme i els hàbits de consum d'alcohol previstos pels gens de l'alcohol deshidrogenasa | la revista farmacogenòmica

Anonim

Resum

Els hàbits de consum d'alcohol i l'alcoholisme són determinats genèticament en part. L’alcohol es degrada principalment per l’alcohol deshidrogenasa (ADH), on la variació genètica que afecta la taxa de degradació de l’alcohol es troba en ADH1B i ADH1C . És biològicament plausible que aquestes variacions es puguin associar amb hàbits de consum d'alcohol i alcoholisme. Genotipant 9080 homes i dones blancs de la població general, hem trobat que els homes i les dones amb una degradació de l’alcohol lenta i ràpida contra l’ ADH1B alcohòlics bevien més alcohol i tenien un risc més elevat de beure, consumir massa, consumir excés i alcoholisme. Per exemple, la ingesta setmanal d’alcohol va ser de 9, 8 begudes (interval de confiança del 95% (CI): 9, 1–11) entre els homes amb el genotip ADH1B · 1/1 en comparació amb 7, 5 begudes (95% CI: 6, 4–8, 7) entre els homes amb El genotip ADH1B · 1/2 i la proporció de probabilitats (OR) per a begudes pesades va ser de 3, 1 (IC del 95%: 1, 7–5, 7) entre els homes amb el genotip ADH1B · 1/1 en comparació amb els homes amb el genotip ADH1B · 1/2 . A més, les persones amb degradació alcohòlica ràpida i ràpida de l’ ADH1C tenien un risc més elevat de consum de begudes pesades i excessives. Per exemple, l’OR per a begudes pesades va ser d’1, 4 (IC del 95%: 1, 1-1, 8) entre els homes amb el genotip ADH1C · 1/2 i 1, 4 (95% CI: 1, 0-1, 9) entre els homes amb el genotip ADH1B · 2/2. , comparat amb homes amb el genotip ADH1C · 1/1 . Els resultats per als genotips ADH1B i ADH1C entre homes i dones eren similars. Finalment, a causa de la lenta degradació de l’alcohol ADH1B es troba en més del 90% de la població blanca en comparació amb menys del 10% dels asiàtics orientals, el risc atribuït al consum del consum genètic de l’alcoholisme i l’alcoholisme ADH1B 1/1 era del 67 i el 62% entre la població blanca en comparació amb el 9 i el 24% entre la població d’Àsia Oriental.

Introducció

L’alcoholisme i el consum d’alcohol en general representen grans problemes de salut pública a la majoria de països del món, impedint que moltes persones puguin exercir un treball o tenir cura d’una família. A més, l’ús excessiu d’alcohol condueix a malalties com la cirrosi hepàtica, pancreatitis crònica, càncers gastrointestinals superiors, cardiomiopatia, polineuropatia i demència. S'ha demostrat en estudis bessons que l'herritabilitat explica aproximadament el 50% de l'alcoholisme i el problema de beure a la població blanca. 1, 2

La regió que envolta el cúmul de gens de l'alcohol deshidrogenasa (ADH) és coneguda per estar associada a l'alcoholisme a partir de les exploracions de genoma sencer. 3 Els coneguts polimorfismes funcionals d’ ADH1B i ADH1C poden explicar aquesta troballa perquè l’ al·lel ADH1B · 2 vs ADH1B · 1 confereix un augment de 38 vegades en la taxa de degradació d’alcohol in vitro (és a dir, la conversió d’etanol en acetaldehid) i L’al·lel ADH1C · 1 davant l’ ADH1C · 2 proporciona un augment de 2, 5 vegades en la taxa de degradació d’alcohol in vitro . 4

Durant la degradació de l’alcohol, l’acetaldehid només es troba en concentracions baixes. Si les concentracions es fan elevades, per exemple, durant el tractament amb disulfiram (que s’utilitza en alguns països per evitar la ingesta d’alcohol entre els alcohòlics) o en individus amb una acetaldehiddehidrogenasa defectuosa (que es troba entre els asiàtics), les persones experimenten nàusees i enrojeciment severs i s’abstenen automàticament de beure alcohol. . És possible que es puguin produir respostes similars, però menys pronunciades a l’alcohol, entre els individus que porten els al·lels amb degradació ràpida d’alcohol ADH1B · 2 i ADH1C · 1 en comparació amb individus que tenen al·lels amb degradació lenta d’alcohol ADH1B · 1 i ADH1C · 2 . Si és així, és possible que les persones amb una lenta degradació de l’alcohol puguin beure grans quantitats d’alcohol sense experimentar molèsties a causa dels nivells elevats d’acetaldehid i, per tant, és més probable que utilitzin alcohol en excés i que desenvolupin alcoholisme. Aquest problema s'ha tractat en diferents poblacions en paràmetres de control de casos en què es comparen freqüències d'al·lel de ADH1B i ADH1C entre alcohòlics i no alcohòlics. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 al nostre coneixement, això no s’ha estudiat en un entorn potencial a la població blanca general i no se sap si els polimorfismes ADH1B i ADH1C estan associats a hàbits de consum d’alcohol, com la quantitat d’ingesta habitual.

En el present estudi, hem genotipat una mostra de 9080 homes i dones de la població blanca general per provar les hipòtesis que la lenta degradació de l'alcohol ADH1B · 1 i ADH1C · 2 al·lels s'associen amb hàbits de consum d'alcohol i amb un augment de risc d'alcoholisme.

Resultats

Les freqüències dels al·lels ADH1B i ADH1C que codifiquen la degradació lenta de l’alcohol van ser de 0, 98 ( ADH1B · 1 ) i 0, 42 ( ADH1C · 2 ) (taula 1). Els genotips estaven en equilibri Hardy-Weinberg ( P = 0, 8 per als genotips ADH1B i P = 0, 7 per als genotips ADH1C per χ 2- test). ADH1B · 2 es van associar amb ADH1C · 1 (coeficients de desequilibri d'enllaç D ′ = 0, 90 i r 2 = 0, 012).

Taula completa

Per a l’ ADH1B , vam trobar que els homes i les dones que eren homozigots per l’al·lel ADH1B · 1 amb degradació alcohòlica tenien una ingesta més elevada d’alcohol que els homes i les dones que van degradar ràpidament l’ HHH ADH1B · 2 o els homozigots. Per exemple, els homes amb el genotip ADH1B · 1/1 bevien de mitjana 9, 8 begudes a la setmana (interval de confiança del 95% (CI): 9, 1-11) i els homes amb el genotip ADH1B · 1/2 bevien de mitjana 7, 5 begudes a la setmana ( IC del 95%: 6, 4–8, 7) (taula 2). A més, les probabilitats de consum d'alcohol, diàries, pesades i excessives, eren de 2 a 4 vegades més altes entre els homes i les dones que tenien ADH1B · 1 homozigots que entre els homes i les dones que eren hetero- o homozigots ADH1B .

Taula completa

Utilitzant el breu Test de detecció de l’alcoholisme de Michigan (breu MAST) vam trobar que els homes amb el genotip lent de degradació de l’alcohol ADH1B · 1/1 tenien un risc d’alcoholisme de dos a quatre vegades en comparació amb els homes amb la ràpida degradació de l’alcohol ADH1B · 2/1 o ADH1B · 2/2 genotips (Taula 2). La proporció de risc d'hospitalització per alcoholisme en homes i dones amb lenta degradació de l'alcohol ADH1B · 1/1 del genotip va ser de 3, 9 (95% CI: 1, 0-16) i 2, 7 (95% CI: 0, 4-20).

En el cas de l' ADH1C , les probabilitats de consum d'alcohol pesat i excessiu van ser del 40-70% més altes entre els homes que eren hetero- o homozigots per l'al·lel ADH1C · 2 que degrada l'alcohol lent que entre els homes homozigots per l'al·lel ADH1C · 1 que degradi l'alcohol. 3). S'han trobat resultats similars en dones; tanmateix, les mides dels efectes eren lleugerament més petites i només estadísticament importants per a la beguda intensa. El genotip ADH1C no estava associat a l'alcoholisme (Taula 3).

Taula completa

Es van repetir anàlisis sobre el consum diari, pesat i excessiu i sobre l’alcoholisme (puntuació MAST i hospitalitzacions), excloent els no contaminants consistents, és a dir, els participants que no van informar de cap ingesta d’alcohol en tots els exàmens en els quals van participar (7, 5% de la població total estudiada). Aquesta restricció no va afectar cap dels nostres resultats (dades que no es mostren).

A causa del desequilibri d’enllaç entre els al·lels ADH1B · 2 i ADH1C · 1 i l’efecte relativament gran sobre l’activitat enzimàtica del polimorfisme ADH1B , els resultats de ADH1C podrien estar influïts pel genotip ADH1B . Per tant, les anàlisis ADH1C només es van repetir en individus que eren homozigots ADH1B · 1 (95% de la cohort d'estudi): es van trobar resultats similars, indicant que l'efecte del genotip ADH1C era independent del genotip ADH1B (dades no mostrades).

També es van realitzar anàlisis sobre combinacions de genotips, classificació de genotips segons l'activitat esperada de l'enzim total i es va provar la tendència lineal de cadascuna de les variables relacionades amb els hàbits de consum d'alcohol i l'alcoholisme (figura 1). Per a la majoria dels punts finals, hi va haver un test de tendència estadísticament significatiu en la direcció esperada: els individus amb una degradació lenta i ràpida de l’alcohol van beure més alcohol i més sovint, i tenien un risc més elevat d’alcoholisme.

Image

Associació entre genotips combinats ADH1B i ADH1C i hàbits de consum d'alcohol i alcoholisme. Els genotips combinats ADH1B i ADH1C es classifiquen segons l'activitat esperada de l'enzim (( ADH1B · 2/1 + ADH1B · 2/2 , ADH1C · 1/1 )> ( ADH1B · 2/1 + ADH1B · 2/2 , ADH1C · 2 / 1 + ADH1C · 2/2 )> ( ADH1B · 1/1 , ADH1C · 1/1 )> ( ADH1B · 1/1 , ADH1C · 1/2 )> ( ADH1B · 1/1 , ADH1C · 2/2 )). ADH1C · 1/2 i ADH1C · 2/2 es van combinar a causa de pocs subjectes d'aquestes categories entre els hetero- i homozigots ADH1B · 2 . Les anàlisis són combinades per a homes i dones i els valors de P són per a proves de tendència lineal.

Imatge a mida completa

Els genotips ADH1B es distribueixen de manera molt diferent entre els blancs i les poblacions d'Àsia Oriental (Figura 2). Entre la població blanca, més del 90% porta el genotip ADH1B · 1/1 , codificant la degradació lenta de l’alcohol, mentre que entre la població d’Àsia Oriental menys d’un 10% porta aquest genotip. Per tant, el risc atribuït a la població de consum intens d’alcoholisme i alcoholisme segons el genotip ADH1B · 1/1 és del 67 i el 62% entre la població blanca en comparació amb el 9 i el 24% entre la població d’Àsia Oriental.

Image

Freqüències de genotip, OR i PAR dels consums intensos de begudes alcohòliques i alcoholisme segons el genotip ADH1B entre les poblacions de l'Àsia blanca i de l'Àsia. Degotació lenta de l’alcohol El genotip ADH1B · 1/1 és predominant entre els caucàsics, però rar entre la població d’Àsia Oriental. Els riscos de begudes alcohòliques i d'alcoholisme segons l' ADH1B · 1/1 entre les poblacions blanques i de l'Àsia Oriental són comparables, però a causa de les diferents distribucions de genotips en les dues poblacions, els PAR són molt més elevats entre la població blanca. Per a la població d'Àsia Oriental, les freqüències de genotips, OR i PAR es calculen a partir d'estudis anteriors. 29, 30 Ref, grup de referència; OR, proporció; PAR, risc atribuït a la població.

Imatge a mida completa

Discussió

Els nostres resultats suggereixen que els genotips ADH1B i ADH1C estan associats a l’alcoholisme i als hàbits de consum d’alcohol. Els homes i les dones amb una degradació alcohòlica lenta i ràpida contra l’ ADH1B van beure més alcohol, cada cop eren més quotidianes, bevedors pesats i excessius i tenien majors riscos d’alcoholisme. Els homes i les dones amb una degradació alcohòlica intermèdia i lenta i ràpida contra l’ ADH1C eren freqüentment consumidors de pes i excés. Com era d’esperar, les mides d’efectes eren més petites per a l’ ADH1C que per a l’ ADH1B , però donada l’elevada freqüència de l’al·lel ADH1C · 2 , és tanmateix un descobriment molt interessant. A més, l'impacte de l'al·lel ADH1C · 2 sobre la ingesta d'alcohol acumulada durant tota la vida pot ser significatiu. Els nostres resultats també suggereixen que els genotips ADH1B i ADH1C poden explicar en part per què les persones blanques generalment beuen més alcohol que l'Àsia Oriental. El risc de consum d'alcoholisme i alcoholisme atribuït al genotip ADH1B · 1/1 era del 67 i 62% entre la població blanca i només del 9 i 24% entre la població de l'Àsia Oriental.

Entre els homes, hem trobat estimacions relatives d’alcoholisme de dos a tres entre els homozigots ADH1B · 1 , cosa que és comparable als resultats d’una recent metaanàlisi que consisteix principalment en estudis d’Àsia Oriental. 29 A més, la proporció de probabilitats de consum de begudes pesades per a homes va ser de 3, 1, que coincideix amb el que es trobava anteriorment entre els homes asiàtics. No es van disposar de 30 estimacions diferents per a cap dels punts finals en estudis anteriors. Els nostres resultats van ser notablement similars per a homes i dones que van indicar que les associacions investigades no són específiques del sexe.

Els diversos punts finals estaven probablement sotmesos a alguna classificació errònia, és a dir, a sensibilitat i / o especificitat inferiors al 100%. Les mesures de beguda pesada i excessiva seran classificades erròniament si hi ha una quantitat inferior d'alcohol o no és sobre-reportada, que probablement ho és en molts casos. La puntuació MAST tampoc és una eina perfecta de projecció per a l’alcoholisme. Tanmateix, aquests errors es produeixen molt probablement independentment del genotip i, a causa que els punts finals són binaris, conduiran a un biaix cap al nul. 31 Per tant, no considerem que la classificació errònia dels punts finals hagi provocat els nostres resultats. Per a l’alcoholisme definit per la informació del registre hospitalari, la sensibilitat és probablement inferior al 100%, ja que molts alcohòlics no són tractats o tractats en clíniques privades que no s’inclouen en els registres nacionals. Tanmateix, l’especificitat podria ser propera a la perfecta; presumptament, es diagnostiquen alcohòlics no alcohòlics. En aquest escenari, la classificació errònia no diferencial no afecta la proporció de perillositat. 32

Els bevedors mai no han estat exposats a l’alcohol i, per tant, el seu estat de consum pot no haver estat afectat pels genotips ADH1B i ADH1C . En aquest estudi no es va poder separar els bevedors mai no consumidors de consumidors, de manera que no es podia fer anàlisis sense consumidors. Possiblement, això podria haver causat parcialitat, però, excloure les anàlisis no consistents en les anàlisis pràcticament cap impacte en els nostres resultats, no considerem que això sigui una limitació important.

Es va modelar la quantitat d’alcoholèmia de cinc maneres diferents i l’alcoholisme de tres maneres diferents. Per tant, s'han realitzat diverses proves estadístiques que, en alguns casos, demanen precaució. Tot i això, els resultats en aquest estudi no eren independents, sinó que representen simplement resultats similars modelats de manera diferent i vam optar per no ajustar-nos a comparacions múltiples.

Una explicació probable per a les nostres troballes és que les diferències en l’activitat enzimàtica dels polimorfismes ADH1B i ADH1C produeixen diferències intraindividuals en la taxa de degradació de l’alcohol i que, per a un nivell determinat d’ aport alcohòlic, els individus amb degradació ràpida d’alcohol tenen nivells més elevats d’acetaldehid i, per tant, més símptomes desagradables en comparació amb individus amb lenta degradació de l’alcohol. Tot i això, ha estat difícil demostrar un efecte dels polimorfismes sobre la taxa de degradació de l’alcohol in vivo 33, que podria haver estat degut a mètodes de laboratori insuficientment sensibles. En un estudi més recent que va aplicar un mètode més refinat per a mesurar la taxa de degradació de l'alcohol, els resultats van mostrar una diferència significativa en la taxa de degradació segons el genotip ADH1B . 34 A més de donar suport a un efecte in vivo del genotip ADH1B, és que els individus amb els enzims més actius són constantment reportats que presenten símptomes més desagradables, com el rubor en beure alcohol en comparació amb individus amb formes enzimàtiques menys actives. 35, 36, 37, 38

El nostre estudi tenia diversos punts forts. En primer lloc, la mida de la mostra va ser gran i va proporcionar una potència adequada per estudiar les associacions entre el genotip relativament rar d’ ADH1B · 1/2 i diversos punts finals, i per detectar els petits efectes associats als genotips ADH1C . A més, els participants eren homes i dones de la població general, tots ells de descendència danesa. Per tant, és probable que l'estratificació de la població hagi afectat els nostres resultats. Els hàbits de consum d'alcohol es van descriure en diverses dimensions i es va obtenir informació sobre l'alcoholisme a partir de dues fonts independents (qüestionari i informació del registre hospitalari). Tots els punts finals es van avaluar independentment del genotipat i els participants desconeixien el propòsit d'aquest estudi quan es van inscriure.

En conclusió, les nostres dades suggereixen que l'alcoholisme i els hàbits de consum d'alcohol són parcialment previsibles a partir dels genotips ADH1B i ADH1C . Els resultats d’homes i dones eren comparables i, com era d’esperar, els efectes de l’ ADH1B van ser més grans que els efectes de l’ ADH1C.

Mètodes

Estudiar població

Les nostres dades provenen de l’estudi cardíac de la ciutat de Copenhaguen, que és una sèrie d’estudis realitzats a la població general danesa. Els exàmens consistien en entrevistes i exàmens físics, i més especialment, es va donar sang per purificar l'ADN en l'examen que es va realitzar durant 1991-1994. Tots els participants van donar el seu consentiment per escrit i el comitè d’ètica de Copenhaguen i Frederiksberg van aprovar l’estudi (núm. 100.2039 / 91). Els procediments d’inscripció i examen s’han descrit amb més detall en altres llocs. 39, 40 De les 17 180 persones convidades a l'examen de 1991 a 1994, hi van participar 10 135, 9259 van donar sang i 9222 van ser genotipats amb èxit. El criteri d’elegibilitat per a la participació era la ciutadania danesa i, per tant, l’estudi sobre el cor de la ciutat de Copenhaguen no reflecteix l’adhesió ètnica de Copenhaguen (la proporció d’habitants amb ciutadania estrangera era del 8% el 1994). Tanmateix, fins i tot uns quants participants d’ètnia estrangera podrien confondre els nostres resultats, ja que la ràpida degradació de l’alcohol ADH1B · 2 és poc freqüent entre la població blanca i força freqüent en altres poblacions. La informació sobre l'ètnia no es va valorar en els exàmens i, per tant, la informació sobre el lloc de naixement es va obtenir del sistema de registre civil. Els participants nascuts a Àsia, Àfrica, Orient Mitjà, Amèrica del Sud o Groenlàndia van ser exclosos d’un altre estudi ( n = 211). En total, 9080 persones van ser elegibles per a les anàlisis, algunes de les quals també van participar en els exàmens durant el 1981-1983 ( n = 6615) i el 2001-2003 ( n = 4684).

Procediments de genotipat

Es va identificar l’ al·lel ADH1B · 2 (rs1229984, Arg47His a l’exó 3) i l’al·lel ADH1C · 2 (rs698, Ile3490Val a l’exon 8) mitjançant una reacció en cadena de la polimerasa dúplex seguida de la tecnologia microelectrònica de nanogen Nanogen (estació de treball Nanogen NMW 1000 Nanochip Molecular Biology) 41 utilitzant condicions estàndard (informació disponible pels autors). En un estudi de validació, es va trobar que la precisió del mètode Nanogen és comparable al polimorfisme de longitud de fragment de restricció. 42

Punts finals

En el qüestionari durant els exàmens es van incloure preguntes sobre els hàbits de consum durant els anys 1981–1983, 1991–1994 i 2001–2003. Es va informar de la quantitat d’alcohol com a ingesta habitual de cerveses, vins i licors setmanals. Si se suposa que una beguda és igual a 12 g d’alcohol pur, es va calcular una mesura de la ingesta setmanal total. Hem definit el consum de begudes pesades com beure més de 21 begudes setmanals per als homes i 14 copes setmanals per a les dones, i beure en excés com beure més de 35 begudes setmanals per homes i 21 begudes setmanals per a dones. 43 Els participants es definien com a bevedors diaris si informaven de beure alcohol cada dia.

Vam definir l’alcoholisme tant a través del qüestionari com de la informació de l’alta hospitalària. L'anterior definició es va treure del qüestionari de 1991 a 1994, que incloïa una prova de detecció d'alcoholisme (versió 10 de la pregunta del breu MAST 44 ). La prova va incloure preguntes com "Sents que ets un bevedor normal?" i "Alguna vegada heu anat a algú per ajudar-vos sobre el seu consum d'alcohol?" Les puntuacions d’assaig de 5 i de 10 es van utilitzar com a punts finals dicotomitzats. La informació sobre les hospitalitzacions per l'alcoholisme es va obtenir del Registre de descàrrega hospitalària danesa on es registren totes les hospitalitzacions de Dinamarca, classificades segons la Classificació Internacional de Malalties de l'Organització Mundial de la Salut (ICD). Es van obtenir els següents diagnòstics indicatius d’hospitalització per alcoholisme: codis ICD-8 303.09–303.99 i codis ICD-10 F10.1 – F10.4.

Anàlisis estadístiques

Tots els models estadístics incloïen genotips ADH1B i ADH1C , edat i anys d’educació escolar mitjançant el programari SAS / Stat (versió 8.02). Els heterozigots ADH1B · 2 es van combinar amb homozigots ADH1B · 2 ( n = 6). Les freqüències d’haplotip estimades es van calcular mitjançant Hplus. 46, 47 El desequilibri d’enllaç es va expressar com a r 2 i D ′. 48, 49

Per estudiar l'associació entre genotips ADH1B i ADH1C i quantitat de consum d'alcohol, es va aplicar el model de distribució mixta correlacionada (Mixcorr macro 50 ). Aquest model gestiona dades amb aglomeració a zero i una distribució lognormal per a valors nuls i conté components per modelar la probabilitat d’un valor diferent de zero i la mitjana de valors nuls, permetent repetir mesuraments amb efectes aleatoris. 50 Això vol dir que si una variable afecta la quantitat mitjana afectant tant la probabilitat d’aparició d’un valor diferent de zero com la mitjana d’un valor diferent de zero, aquests efectes es poden separar i quantificar. D’aquí, s’estan produint dues estimacions a partir d’aquest model: la OR per tenir un consum diferent d’alcohol (és a dir, per no ser un bevedor) i la quantitat mitjana d’aport alcohòlic entre els que tenen un consum diferent de zero.

Per estudiar l’associació entre els genotips ADH1B i ADH1C i el consum diari, pesat i excessiu, es va aplicar una regressió logística que permet realitzar mesures repetides amb efectes aleatoris (no mixt). Es va aplicar una regressió logística incondicional per estudiar associacions entre genotips ADH1B i ADH1C i una puntuació breu MAST dicotomitzada (genmod proc).

Les estimacions de riscos per l’alcoholisme definides a partir d’hospitalitzacions es van calcular mitjançant la regressió proporcional del perill Cox (proc freg). L’edat es va utilitzar com a eix del temps i es van corregir les anàlisis d’entrada retardada. L’estat vital dels participants es va obtenir del Registre nacional de persones centrals. El temps d’observació de cada participant va ser el període comprès des de la participació a l’Estudi del Cor de la Ciutat de Copenhaguen, fins a la data d’alcoholisme, mort, emigració fora de Dinamarca o l’1 de gener de 2004, el que va arribar primer. Vam tenir un seguiment 100%.

El risc atribuïble a la població es va calcular com a (proporció d’exposats a la població · (OR − 1)) / (proporció d’exposats a la població · (OR − 1) +1). 51

Glossari

ADH

alcohol deshidrogenasa

bMAST

breu Prova de detecció d'alcoholisme de Michigan

O

proporció

PAR

risc atribuït a la població

Ref

Grup de referència

Dualitat d’interès

Cap declarat.