Associació d’un polimorfisme de carboxilesterasa 1 amb reducció de la gana en nens i adolescents amb trastorn amb dèficit d’atenció / hiperactivitat tractats amb metilfenidat | la revista farmacogenòmica

Associació d’un polimorfisme de carboxilesterasa 1 amb reducció de la gana en nens i adolescents amb trastorn amb dèficit d’atenció / hiperactivitat tractats amb metilfenidat | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • TDAH
  • Pediatria
  • Farmacogenètica

Resum

La carboxilesterasa 1 és l’enzim implicat en el metabolisme del metilfenidat (MPH). L’objectiu d’aquest estudi era avaluar l’associació entre un polimorfisme −75 T> G i la reducció de la gana en nens amb trastorn amb dèficit d’atenció / hiperactivitat (TDAH). Es va investigar una mostra de 213 nens amb TDAH. El resultat primordial va ser la reducció de l’apetit mesurada per l’escala de classificació dels efectes secundaris de l’Estimulant Barkley aplicada a la línia de base, als 1 i 3 mesos de tractament. Les dosis de MPH es van augmentar fins que no es va produir cap millora clínica o esdeveniments adversos significatius. L’al·lel G presentava una tendència d’associació amb puntuacions de reducció de l’apetit ( P = 0, 05). També es va observar una interacció significativa entre l’al·lel G i el tractament amb el temps per a les puntuacions de reducció de l’apetit ( P = 0, 03). Els portadors d’al·lels G presentaven un risc més elevat d’empitjorament de la reducció de l’apetit en comparació amb homozigots d’al·lel T (proporció odds = 3, 47, P = 0, 01). Els resultats actuals suggereixen una influència del polimorfisme carboxilesterasa 1-75 T> G en l’agreujament de la reducció de l’apetit amb tractament amb MPH en joves amb TDAH.

Introducció

El trastorn amb dèficit d’atenció / hiperactivitat (TDAH) és un dels trastorns psiquiàtrics infantils i adolescents més habituals, que afecten al voltant del 5% dels nens a tot el món. 1 Estimulants com el metilfenidat (MPH) i l’amfetamina són àmpliament reconeguts com a tractament de primera línia per al TDAH i han estat prescrits des de fa més de 60 anys. 2 L’ús de MPH en nens i adolescents amb TDAH s’associa a taxes d’efectivitat al voltant del 70% i la medicació generalment és ben tolerada. Un dels efectes cerebrals més reconeguts de la MPH i el seu potencial mecanisme d’acció per a la millora dels símptomes del TDAH és el bloqueig del transportador de dopamina, tot i que MPH també eficaçment també transporta norepinefrina. 4, 5

La majoria dels estudis que investiguen la farmacogenètica MPH en TDAH s’han centrat en variants genètiques d’objectius medicaments, com ara transportadors i receptors, i han posat èmfasi en la reducció dels símptomes. 6, 7 Pocs estudis van abordar la tolerabilitat durant el tractament amb MPH. 8, 9 Aquestes investigacions suggereixen que la predicció del risc d’esdeveniments adversos i la tolerabilitat dels medicaments seria una aplicació més útil clínicament, perquè els esdeveniments adversos són impediments majors per a l’adherència al tractament a llarg termini. 8, 9 Sorprenentment, s’ha prestat poca atenció a la variabilitat genètica del metabolisme dels fàrmacs en l’àmbit de la farmacogenòmica del TDAH.

MPH té dos centres quirals i hi ha quatre isòmers, un parell d, l-eritro- metilfenidat i un parell de d , l-trifenilat . Només s’utilitza terapèuticament la barreja racèmica del trio parell d’enantiòmers ( d , lthreo- metilfenidat), perquè té efectes menys adversos que el parell d’ eritro . 10

El gen de la carboxilesterasa 1 ( CES1 ) codifica el principal enzim implicat en el metabolisme de la MPH. En estudis d'administració oral, el racèmic d , 1 metilfenidat experimenta una autorització estereoselectiva de l'àcid ritalínic abans d'entrar a la circulació sistèmica. A continuació, les concentracions plasmàtiques de d-metilfenidat són més elevades que les de l ' metilfenidat, ja que posteriorment s'elimina més ràpid que el d-metilfenidat. Zhu et al. 11 es van identificar dues variants CES1 amb una activitat enzimàtica reduïda en un subjecte compost heterozigot participant en un estudi de farmacocinètica MPH. La transició 428G-A a l'exó 4 del gen CES1 dóna lloc a la substitució de glicina a glutamat (Gly143Glu), mentre que una supressió d'1pp (780delT) a l'exó 6 produeix un trànsit de fotogrames i prematur truncació de la proteïna (Asp260fs). Aquestes variants van provocar concentracions sanguínies elevades de MPH i es van associar amb diferents patrons de resposta hemodinàmica. Nemoda et al. , 12 sobre la base de cinc pacients heterozigots, va informar d'una associació entre polimorfisme CES1 Gly143Glu i dosi de MPH. Aquests autors van suggerir que els portadors de l’al·lel Glu requerien dosis més baixes de MPH. Com que aquestes variants tenen baixes freqüències d’al·lels (<5%) en tots els grups ètnics investigats fins ara, 11 la seva utilitat per als estudis de farmacogenètica és petita. Recentment, Yamada et al. El 13 va cercar de forma bidireccional el gen CES1 en 170 subjectes, detectant variants genètiques que es van avaluar en relació amb la seva utilitat potencial en estudis farmacogenòmics. Entre els polimorfismes descrits, un, −75 T> G (rs3815583), situat a la regió 5 'no traduïda, presentava una tendència d'associació amb hepatotoxicitat determinada per un ús d'isoniazids.

Els esdeveniments adversos associats a la MPH no són greus, però poden tenir un impacte en els dominis de funcionament a curt i a llarg termini. L'esdeveniment advers més freqüentment relacionat amb la MPH és la reducció de la gana amb la pèrdua de pes. 15, 16, 17 Independentment de la seva durada, la reducció de l’apetit és un dels motius més freqüents de reducció de dosi o d’abandonament de la teràpia estimulant. És important tenir en compte que al voltant del 12% dels subjectes paren la medicació a causa de la reducció de la gana. 18, 19, 20

L'objectiu del present estudi va ser avaluar l'associació entre aquest polimorfisme recentment descrit CES1 (−75 T> G) i la reducció de la gana en nens i adolescents amb TDAH.

Temes i mètodes

Temes

La mostra d'aquesta investigació va incloure nens i adolescents que es van avaluar consecutivament durant 2 anys a la clínica ambulatòria TDAH de l'Hospital de Clíniques de Porto Alegre. Els criteris d’inclusió per a aquesta investigació van ser els següents: diagnòstic del TDAH segons els criteris de DSM-IV, edat entre 4 i 17 anys i ingènua de medicaments per MPH. Els diagnòstics de TDAH i comorbiditats es van obtenir mitjançant un procés de tres passos: aplicació d’entrevistes semistructurades (Horari per a Trastorns afectius i esquizofrènia per a nens en edat escolar-Versió epidemiològica), discussió diagnòstica en un comitè clínic i avaluació clínica amb el nen i els seus pares. Els psiquiatres infantils experimentats van confirmar tots els diagnòstics generats. 21, 22 Durant l’estudi, 213 nens van complir criteris d’inclusió per participar-hi. El Comitè Ètic de l’Hospital de Clíniques de Porto Alegre va aprovar el protocol d’estudi. Els pares van proporcionar el seu consentiment informat per escrit i els seus problemes van oferir consentiment verbal per participar-hi.

Procediments diagnòstics i avaluacions clíniques

La variable de resultat principal va ser la supressió de l’apetit mesurada mitjançant l’escala de classificació dels efectes secundaris d’estimant de Barkley (BSSERS). Aquesta escala està composta per 17 efectes secundaris associats habitualment al tractament amb MPH. És l'escala de qualificació més utilitzada per a esdeveniments adversos en assaigs psicofarmacològics amb MPH en TDAH. 22, 24 En aquest estudi, per evitar proves múltiples, només es va analitzar la puntuació de reducció de la gana. Aquesta opció es va basar en la rellevància clínica d’aquest efecte secundari per a l’adherència al tractament. Les reduccions de l’apetit es van classificar en una escala de 9 punts des de l’absència d’aquest esdeveniment advers (puntuació = 0) fins a la supressió de l’apetit més severa (puntuació = 9). L’escala va ser aplicada per psiquiatres infantils cegats al genotip a la línia inicial, i als 1 i 3 mesos de tractament. Els pacients van ser tractats segons el protocol del programa.

Les dosis de MPH d’acció curta es van augmentar fins que no es va detectar cap millora clínica més o fins que no hi hagués esdeveniments adversos significatius. Els psiquiatres infantils van realitzar 25 avaluacions clíniques abans de la medicació i després d’1 i 3 mesos de tractament amb MPH. A la línia de base, els psiquiatres van prescriure dosis de MPH de 0, 3 mg kg -1 per dia. Al cap d'un mes, els subjectes van rebre dosis entre 0, 5–0, 7 mg kg −1 per dia i als 3 mesos van rebre dosis de 1, 0 mg kg −1 per dia segons la millora clínica i la seva aparició d'efectes adversos. Si apareixien efectes adversos durant la trituració, les dosis es reduïen als nivells anteriorment tolerats. La MPH es va administrar preferentment dues vegades al dia (a les 08:00 i les 1200 h), però es va permetre una dosi addicional entre les 1700 i les 1800 h per als nens que necessiten cobertura continuada durant la nit. Els psiquiatres eren cecs als genotips de pacients.

Genotipat

L’ADN es va extreure dels limfòcits de sang sencera seguint el mètode descrit per Lahiri i Nurnberger. 26 El polimorfisme rs3815583 (−75 T> G) es va genotipar mitjançant un assaig de genotipat de Taqman SNP (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA), segons el protocol recomanat pel fabricant per al sistema de discriminació al·lèlica TaqMan (sistema PCR 7500 en temps real., Biosistemes aplicats).

Anàlisis estadístiques

El test χ 2- test o exacte de Fisher es va utilitzar per a variables categòriques; per a variables contínues amb i sense distribució normal, es van utilitzar les proves t- i Student Wilcoxon – Mann – Whitney U , respectivament. Els possibles confusors avaluats van ser el coeficient intel·lectual, subtipus del TDAH, afeccions comòrbides (estat d’ànim, ansietat i trastorn de conducta disruptiva), edat, sexe, dosi de MPH, recepta simultània d’un altre medicament, puntuacions inicials de BSSERS i puntuacions inicials de reducció de la gana. Es van definir possibles confusions per introduir en models a partir d’anàlisis conceptuals de la literatura i mitjançant una definició estadística (associació amb el factor d’estudi i amb el resultat a P 0.10). Es va utilitzar la versió 18.0 de SPSS per a aquestes anàlisis (SPSS, Chicago, IL, EUA).

Es van realitzar anàlisis de l'efecte de diferents genotips sobre l'eficàcia del tractament mitjançant un model d'efectes mixtes, que produeix un marc flexible per a l'anàlisi de mesures repetides mentre es comptabilitzen dades que falten (per exemple, pèrdues de seguiment). 8, 9, 27, 28, 29, 30 La millor estructura de covariància que s’ajusta a les dades es va seleccionar en funció de la que tenia el valor de criteri d’informació d’Akaike més baix entre aquells en què s’ha aconseguit la convergència. Els factors independents inclosos en el model van ser el tractament amb el temps i l'assignació de grups (definida com la presència de l'al·lel G). Les puntuacions inicials de reducció de l’apetit i les dosis mitjanes diàries de MPH prescrites a la línia inicial i a l’avaluació d’un mes es van incloure en el model com a covariada per raons conceptuals. Es van provar totes les interaccions possibles, però les interaccions no significatives es van deixar caure en el model final mitjançant un procediment d’eliminació endarrerida. Aquestes anàlisis es van realitzar amb la versió SAS 9.2 mitjançant la rutina Proc MIXED (SAS Institute, Cary, NC, EUA). Per avaluar la mida dels efectes , es va estimar la f 2 de Cohen que mesura la relació de variància explicada a la variància no explicada per als efectes principals i interactius 9, 31 . Es va establir un nivell de significació del 5% per a totes les anàlisis (tret de possibles confusions, com s'ha indicat anteriorment). Les proves eren de dues cues.

Resultats

Dels 213 subjectes investigats, 8 van quedar exclosos de l’estudi, perquè la seva puntuació inicial de reducció de l’apetit era igual a 9 a la BSSERS; per tant, no hi havia lloc per empitjorar més. Les freqüències d’al·lels estimades per als subjectes inclosos eren de 0, 80 per l’al·lel T i 0, 20 per l’al·lel G. Les freqüències del genotip eren 0, 63 per a individus homozigots T / T , 0, 35 per a individus heterozigots G / T i 0, 02 per a individus homozigots G / G. La distribució del genotip no es va desviar significativament de l'equilibri de Hardy-Weinberg. Les freqüències d’al·lel eren similars a les descrites a la base de dades NCBI del mateix grup ètnic. (//www.ncbi.nlm.nih.gov). A causa de la baixa freqüència d'individus homozigots G / G , es van agrupar amb heterozigots G / T. Per tant, es van comparar els portadors de l’al·lel G amb aquells sense aquest al·lel (subjectes homozigots per l’al·lel T) per explorar l’efecte de la presència de l’al·lel G sobre els resultats.

Les característiques demogràfiques i clíniques dels pacients segons la presència de l’al·lel G es mostren a la taula 1. Tot i que es van observar diferències significatives entre els dos grups genòtics per gènere i ètnia, aquestes característiques no es van associar amb el resultat ( P > 0.10) ; per tant, aquestes característiques no van ser considerades com a possibles confusions. Tot i que l’ètnia no era una confusió, es va realitzar una anàlisi secundària només amb nens d’origen europeu amb resultats similars (dades no mostrades però disponibles a petició).

Taula completa

La figura 1 mostra la trajectòria de les puntuacions de reducció de l’apetit durant el tractament amb MPH a partir de les troballes del model d’efectes mixtes, incloent el tractament amb el temps i la presència d’al·lel G com a efectes principals, les puntuacions de referència de reducció de la gana i la dosi mitjana diària de MPH com a covariables confusions) i interaccions significatives entre aquests factors durant els 3 mesos de tractament ( n = 205). El model complet per a aquesta anàlisi es troba a la taula complementària S1. Es va trobar un efecte independent del tractament en el temps ( F (2.270) = 82.07, P <0.001) i de les puntuacions inicials de reducció de la gana ( F (1.189) = 83, 29, P <0, 001). La interacció entre aquests dos factors va ser estadísticament significativa ( F (2.267) = 40.06, P <0.001). No hi ha cap efecte significatiu de la dosi mitjana diària de MPH ( F (1.181) = 3.13, P = 0.08) en les puntuacions de reducció de la gana. A més, es presenta una tendència per a l'efecte de la presència d'al·lel G ( F (1.197) = 4.04, P = 0.05, f 2 = 0.02) i un efecte d'interacció significatiu entre l'al·lel G i el tractament al llarg del temps ( F (2.265) = 3.71, P = 0, 03, f 2 = 0, 02) també es va observar. També es va observar una tendència d’interacció entre l’al·lel G i les puntuacions basals de reducció de l’apetit ( F (1.172) = 4, 05, P = 0, 05, f 2 = 0, 01). No hi ha interaccions del tercer ordre significatives. L’estructura de covariància amb el valor de criteri d’informació d’informació d’Akaike més baix va ser la de Toeplitz. Les mides d’efectes del polimorfisme investigat i les seves interaccions representen petits efectes clínics tenint en compte la suggestió de Cohen que un tamany d’efecte inferior a 0, 02 indica un efecte petit. 31

Image

Puntuacions mitjanes de reducció de la gana durant el tractament amb metilfenidat (MPH) segons el genotip de carboxilesterasa 1 ( CES1 ) en un model d'efectes mixtes ( n = 205). Hi va haver efectes del tractament al llarg del temps ( n = 205; F (2.270) = 82.07, P <0.001), per presència d’al·lel G ( F (1.197) = 4.04, P = 0.05) i una interacció significativa entre aquests factors ( F (2.265) = 3, 71, P = 0, 03) en empitjorament de les puntuacions de reducció de l’apetit nens i adolescents durant el tractament amb MPH durant 3 mesos.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Com que els clínics assumeixen freqüentment que la reducció de l’apetit disminueix amb el temps del tractament i els nostres resultats generals suggereixen un efecte important durant el primer mes, es van realitzar anàlisis post-hoc que dividien el temps en dos períodes (línia inicial a 1 mes, i d’1 a 3 mesos). Els resultats del primer període van ser significatius: l’al·lel G es va associar significativament amb puntuacions de reducció de l’apetit durant el tractament ( F (1.201) = 6, 36, P = 0, 01). Una interacció significativa entre l’al·lel G i el tractament al llarg del temps per a les puntuacions de reducció de l’apetit ( F (1.202) = 6, 31, P = 0, 01) i un efecte independent del tractament en el temps ( F (1, 202) = 150, 31, P <0, 001) van ser també observat. Les conclusions del segon període no van ser significatives (dades disponibles a petició).

Per a una avaluació més profunda de la rellevància clínica de l’associació observada, es van seleccionar 118 subjectes que van iniciar el tractament amb MPH amb una puntuació de reducció de l’apetit igual a zero (no hi ha problema de supressió de l’apetit a la línia base). Per a aquestes anàlisis, es va considerar que les puntuacions superiors a 6 eren severes. La taula 2 i la figura 2 mostren que el 34, 1% dels portadors de G amb puntuació zero a la línia de base van augmentar els màxims índexs de reducció de l’apetit (6–9) després de 3 mesos de tractament, mentre que només el 13% dels T homozigots presentaven puntuacions d’aquest rang després d’aquest temps. Els portadors d’al·lels G presentaven un risc de 3, 5 vegades més gran de tenir puntuacions de reducció de l’apetit més altes en comparació amb homozigots d’al·lel T (proporció = 3, 47, interval de confiança del 95% = 1, 38–8, 77, P = 0, 01).

Taula completa

Image

Efecte de la presència de l’al·lel G en els canvis en les puntuacions de reducció de l’apetit des de la línia inicial fins al tercer mes de tractament segons el desenvolupament de puntuacions més baixes o més altes ( n = 118). Puntuacions més baixes (1-5); puntuacions més altes (6–9). (proporció odds = 3, 47 (interval de confiança del 95% 1, 38–8, 77), P = 0, 01).

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Discussió

Els resultats actuals suggereixen que un empitjorament de la reducció de la gana a causa del tractament amb MPH en nens i adolescents s’associa a un polimorfisme d’un-nucleotidi −75 T> G del gen CES1 . No coneixem cap estudi previ que investiga el paper d’aquest polimorfisme en resposta al tractament amb MPH, avaluant encara més els esdeveniments adversos específicament.

Les variants genètiques del gen CES1 poden contribuir a reaccions adverses als medicaments i augmentar la sensibilitat o resistència al tractament amb fàrmacs. Les rares variants no sinònimes del CES1 codifiquen els enzims amb activitats deteriorades que alteren notablement la farmacocinètica i la resposta al fàrmac. Es desconeix encara l'impacte exacte del polimorfisme de −75 T> G sobre la funcionalitat de l'enzim CES1, però, com que es troba a la regió no traduïda de 5 ', podria tenir efectes en la regulació gènica. És possible que l’al·lel G hagi reduït l’activitat enzimàtica i els portadors d’aquest al·lel puguin tenir nivells de fàrmacs plasmàtics més elevats; per tant, els pacients amb aquest genotip podrien ser més propensos a desenvolupar reaccions adverses com la reducció de la gana. Tanmateix, la petita dimensió d'efecte del polimorfisme d'un sol nucleòtid CES1 suggereix que els efectes adversos com a resposta a la MPH podrien estar influenciats per diversos polimorfismes diferents. 7, 32

Així, es faran estudis funcionals per investigar si aquest polimorfisme d’un simple nucleòtid afecta l’activitat del CES1. El fet que les dosis de MPH mostressin una tendència d'associació en aquest protocol no va descartar aquesta possibilitat, ja que els clínics han incrementat les dosis en cada visita de seguiment segons la resposta i els esdeveniments adversos, amb dosis inicials i de seguiment que, tot i que no es van fixar, Se suposava que s’havien d’orientar, respectivament, al voltant de 0, 3 i 0, 7 mg kg −1 per dia. Per tant, el disseny de l'estudi no és adequat per investigar l'associació entre genotip i dosi de MPH. La majoria dels estudis que van utilitzar un rang de dosis fixes van trobar que els efectes adversos depenen de la dosi. 19, 33, 34, 35

Diversos estudis han reportat la reducció de l’apetit a causa del tractament amb MPH. L'any 2004, un estudi va demostrar que la MPH va reduir la ingesta d'energia del 23% a dosis moderades (0, 5 mg kg- 1 ) enfront del placebo en homes obesos. 36 Un estudi obert va demostrar que l'atomoxetina, un medicament no estimulant també prescrit per al tractament amb TDAH, prescrit conjuntament amb MPH amb alliberació osmòtica va estar associat a taxes significativament més grans de pèrdua de gana de lleugera a moderada en comparació amb l'atomoxetina només. 37 Diversos altres estudis van confirmar que la reducció de l’apetit no només era significativament més prevalent amb l’HMH que amb el placebo, sinó que també era un dels esdeveniments adversos a més curt termini i més afectius. 33, 35, 38, 39

Quatre investigacions diferents van avaluar els efectes farmacogenètics de MPH en la reducció de la gana. Un estudi de control de casos va informar d'una associació de l'al·lel de repetició DAT1 9 amb reducció de la gana en resposta a l'administració estimulant. Aquest estudi va ser el primer que va examinar la supressió de les qualificacions de la gana de la MPH en relació amb la variació del genotip DAT1 . 40 Leddy et al. 41 també va demostrar un efecte en la resposta a la dosi de MPH en menjar amb DAT1 en joves TDAH. McGough et al. 9 van descriure disminució dels símptomes vegetatius, que van incloure la reducció de l’apetit, en individus homozigots per l’al·lel llarg al gen transportador de serotonina 5HTTLPR . No obstant això, no es va trobar cap associació entre la reducció de la gana i els gens dopaminèrgics i serotonèrgics després del primer mes de tractament en part de la mostra investigada aquí. 21

El disseny observacional-naturalista del nostre estudi, la mida moderada de la mostra i l'absència d'informació del nivell de plasma MPH en els nostres pacients són limitacions del present estudi. No vam tenir un braç placebo en aquest assaig, per la qual cosa no teníem control intern per corregir cap efecte del temps (per exemple, regressió a la mitjana) o biaix de l’esperança. El empitjorament de les puntuacions de reducció de l’apetit en la nostra mostra va ser comparable a l’informat anteriorment en assaigs controlats amb placebo. 38, 39 Tot i que una resposta del placebo va ser present en el nostre estudi i va disminuir la potència al reduir la precisió de mesura de l’acció del fàrmac en l’apetit, és poc probable que una resposta del placebo estigués sistemàticament relacionada amb el polimorfisme avaluat. A més, vam minimitzar la possibilitat que els percentatges més alts de reducció de l’apetit amb tractament amb MPH detectats en portadors de l’al·lel G es puguin atribuir a altres esdeveniments, perquè vam realitzar una àmplia valoració de possibles confusions entre grups amb i sense l’al·lel G, una estratègia. no es solen realitzar en investigacions farmacogenòmiques anteriors del TDAH, i vam excloure aquells joves amb la puntuació més alta al punt inicial. En segon lloc, els investigadors van administrar MPH sense control d’adherència. No podem descartar que la resta d’adherència es produís en certa mesura a la mostra restant. No obstant això, hi va haver un important augment global de la supressió de l’apetit segons els pares durant el seguiment. Com és habitual, el repte de la investigació sobre la base genètica de les respostes psicofarmacològiques és identificar gens d’efecte relativament petit en un context de variacions genètiques i ambientals substancials. A més, el biaix i els factors de selecció, com ara l'estat socioeconòmic o l'assistència sanitària, poden diferir entre els individus.

Malgrat aquestes consideracions, la rellevància clínica d’aquest informe resideix en el fet que és el primer informe farmacogenètic d’una associació d’efectes adversos de MPH amb un gen implicat en la farmacocinètica d’aquest fàrmac. Per tant, els resultats actuals s’han de replicar en mostres més grans i independents.

Informació complementària

Documents de paraula

  1. 1.

    Informació complementària

    La informació complementària acompanya el document al lloc web de la revista The Pharmacogenomics (//www.nature.com/tpj)