Associació de trastorns a l'esquizofrènia 1 (disc1) variants de missense amb esquizofrènia ultra-resistent | la revista farmacogenòmica

Associació de trastorns a l'esquizofrènia 1 (disc1) variants de missense amb esquizofrènia ultra-resistent | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • Farmacogenètica
  • Esquizofrènia

Resum

Tres variants de missense habituals del gen Disrupt in Schizophrenia 1 ( DISC1 ), rs3738401 (Q264R), rs6675281 (L607F) i rs821616 (S704C), han estat variades associades al risc d’esquizofrènia. En un estudi de control de casos, examinem si aquestes variants de gen s’associen a l’esquizofrènia i l’esquizofrènia ultraresistent (URS) en una població de pacients caucàsics francesos. El fenotip URS es caracteritza segons criteris estrictes com a pacients que no experimenten cap remissió clínica, social i / o laboral malgrat el tractament amb clozapina i almenys dos períodes de tractament amb fàrmacs antipsicòtics convencionals o atípics diferents. Trobem una associació significativa entre les variants de missense DISC1 i l’URS. L’associació amb rs3738401 segueix sent important després d’una correcció apropiada per a múltiples proves. Aquests resultats suggereixen que la variant missense DISC1 rs3738401 està estadísticament vinculada amb la ultraresistència al tractament antipsicòtic.

Introducció

L’esquizofrènia és un trastorn psiquiàtric greu amb una prevalença vitalícia de l’1% i una elevada herència (estimada fins a un 80%). 1 Malgrat la disponibilitat d’una àmplia gamma de fàrmacs antipsicòtics diferents i d’estratègies terapèutiques optimitzades, es considera que d’una cinquena part d’un terç de les persones amb esquizofrènia tenen una malaltia resistent al tractament. 2, 3, 4 Aquests pacients presenten símptomes psicòtics persistents i un mal funcionament malgrat un tractament adequat amb fàrmacs antipsicòtics convencionals o nous. La Clozapina ha demostrat ser el tractament escollit 5, 6, 7 en pacients amb pocs esdeveniments adversos neurològics i que té un efecte beneficiós en termes d’estat mental i mortalitat per suïcidi. 8

Es calcula, però, que aproximadament el 30% dels pacients tractats amb clozapina no responen adequadament, quedant amb simptomatologia psicòtica persistent tot i haver rebut un tractament adequat durant períodes suficients. Aquests últims pacients, que tampoc responen a la clozapina, es considera que tenen esquizofrènia "superrefractària" o ultraresistent (URS). 9, 10, 11 En contrast amb els pacients que almenys parcialment responen a medicaments antipsicòtics (inclosos els que responen a la clozapina), els pacients amb URS continuen presentant símptomes psicòtics positius persistents de moderada a severa i no tenen cap remissió social i / o ocupacional. malgrat el tractament amb clozapina i almenys dos períodes de tractament amb fàrmacs antipsicòtics convencionals o atípics. Aquests pacients representen un repte per comprendre els mecanismes que hi ha darrere l'esquizofrènia i la resposta a fàrmacs antipsicòtics, a més d'una important càrrega social i econòmica. 9 Després de revisar la literatura, hem proposat criteris clínics i biològics operatius derivats de la definició de Kane d’esquizofrènia resistent al tractament i estàndards que defineixen l’eligibilitat a les estratègies d’augment de clozapines. 5, 10

En un intent de millorar la resposta terapèutica mitjançant la personalització del tractament antipsicòtic, la farmacogenètica pretén identificar els mecanismes subjacents de la resistència al tractament. 12 Fins al moment, els estudis farmacogenètics de respostes antipsicòtiques s’han centrat tant en la farmacodinàmica, com en la valoració dels gens candidats que codifiquen els principals receptors de neurotransmissors o en la farmacocinètica, explorant variants genètiques dels enzims del citocrom i / o dels seus reguladors. No obstant això, els gens que codifiquen les proteïnes que contribueixen a la neurogènesi, la formació de neurites i la plasticitat neuronal poden afectar no només la fisiopatologia de l’esquizofrènia, sinó també la resposta o la resistència als antipsicòtics. 13, 14, 15, 16, 17

El gen que codifica Disrupt in Schizophrenia 1 (DISC1) és un gen que es conserva moderadament i que codifica una proteïna de 93, 4 kDa de 854 aminoàcids amb un domini N-terminal globular, un domini C-terminus enrotllat i diversos altres dominis funcionals. 18 El paper de DISC1 és en gran mesura desconegut, però aquests dominis identificats permeten que la proteïna DISC1 interactuï amb proteïnes centrosomals i citoesquelètiques (NUDEL), reguladors neurodesenvolupats (NDE1 / NDEL1 i FEZ1), reguladors neurosignallants (PDE4B i PDE4D) i amb membranes i associades proteïnes de transducció de senyal com el factor de transcripció activant (ATF) 4 i ATF5. 19, 20 L'esgotament de DISC1 o l'expressió d'una proteïna truncada afecta el creixement de neurites i el desenvolupament adequat de l'escorça cerebral. 21, 22 A més, com s'ha mostrat recentment, DISC1 regula la proliferació neuronal durant el desenvolupament i fins i tot posteriorment, en zones cerebrals on encara es produeix la neurogènesi (dentate gyrus, bulb olfatori). Aquest efecte en la neurogènesi s’aconsegueix mitjançant l’activació de la via glicogen sintasa quinasa 3β / aten catenina. El DISC1 també ha estat implicat en el comportament dels animals. 24 ratolins adults, en què l’expressió de DISC1 es bloqueja fins i tot de forma transitòria durant la vida fetal, mostren alteració en el sistema dopaminèrgic cerebral i comportaments semblants als trobats en pacients amb esquizofrènia o depressió. Curiosament, aquests comportaments es milloren després de tractar rosegadors amb compostos que restableixin la via de senyalització DISC1. 23 En conseqüència, DISC1 és un objectiu prometedor per al desenvolupament de noves estratègies de tractament de l’esquizofrènia i la depressió.

DISC1 es va identificar originalment com un gen de susceptibilitat per a l’esquizofrènia en una família escocesa amb una translocació cromosòmica equilibrada (1q42.1: 11q14.3) que co-segrega amb malalties mentals principals, inclosa l’esquizofrènia, el trastorn bipolar i la depressió major. 26 Els estudis posteriors d’associació amb diferents mostres van proporcionar evidència d’una associació entre DISC1 i l’esquizofrènia així com amb molts endofenotips 27, 28 cognitius i estructurals d’aquest trastorn i amb altres malalties psiquiàtriques importants com l’autisme i el trastorn bipolar. 20

Tres variants de missense relativament comunes, que pertanyen a diferents haplotips, s’han associat variablement al risc d’esquizofrènia: rs3738401, rs6675281 i rs821616. Aquestes variants donen com a resultat una substitució d'aminoàcids, respectivament, de Gln per Arg, Leu per Phe i Ser per Cys en les posicions 264, 607 i 704 de la proteïna (Q264R, L607F i S704C). El polimorfisme rs3738401, situat al segon exon, forma amb un altre polimorfisme (rs751299) un haplotip de dos polimorfismos d’un sol nucleòtid (SNP): TA sobremesurat als homes amb trastorn psicòtic. La variant rs3738401 també altera significativament el nivell d’expressió de CHRNA5 , que codifica els receptors nicotínics d’acetilcolina, TUBB3 i TUBD1, que codifiquen α3 tubulina i δ1, respectivament. Aquestes proteïnes són objectius potencials per a fàrmacs psicotròpics (Ingenuity Systems, www.ingenuity.com). 31

S'ha demostrat que la variant rs6675281, portada pel bloc haplotip Hep 1 a l'exó 9, ha estat sobre-representada en individus amb trastorn esquizoafectiu. 32 Es troba en un domini d’unió mutiple i afecta així les interaccions DISC1 amb nombroses proteïnes com NUDEL, MAP1A, ATF4 i ATF5. 31

La variant rs821616, o haplotip que la conté, també s'ha associat amb el risc d'esquizofrènia i amb alteracions estructurals i funcionals en la formació de l'hipocamp. A més, s'ha especulat que rs821616 té implicacions fisiopatològiques, ja que també s'ha demostrat que aquesta variant missense altera la vinculació de NDEL1 31 .

Hem estimat que les variants genotípiques anteriors i les seves possibles conseqüències funcionals contribueixen als mecanismes fisiopatològics de la ultraresistència antipsicòtica. Per a aquest propòsit, es va examinar la seva associació, en una mostra de pacients caucàsics, fenotipats pel que fa a la resposta al tractament als antipsicòtics, com a pacients amb URS o esquizofrènia amb resposta al tractament (RS). La caracterització de la resposta al tractament es basa en criteris clínics i biològics operatius definits en un article anterior. 10

Materials i mètodes

Població

Tots els participants, després de rebre una descripció completa de l'estudi, van donar el seu consentiment informat i escrit. Tots els procediments d’estudi foren aprovats pels comitès d’ètica francesos i s’ajustaven a la declaració d’Hèlsinki.

Hem investigat pacients caucàsics francesos no relacionats i controls sans relacionats contractats entre el 2004 i el 2008 dels departaments de psiquiatria de l'Hospital Sainte-Anne de París, de l'Hospital Guillaume Regnier de Rennes i de l'Hospital Henri Laborit de Poitiers, tots ells que participen a la xarxa col·laborativa. ReFaPsy. Tots els investigadors van ser formats individualment al centre de coordinació per assegurar procediments i valoracions consensuades.

Els pacients van complir els criteris DSM IV (Manual de diagnòstic i estadística de trastorns mentals, 4a edició) per a l’esquizofrènia, determinats per una entrevista estructurada, l’entrevista de diagnòstic per a estudis genètics (versió DIGS 3.0), 33 realitzada per psiquiatres i psicòlegs formats que van arribar a diagnòstic consensuat basat en entrevista directa, informació de professionals i familiars i informes clínics de casos prospectivament documentats. Les valoracions psicopatològiques van incloure la versió ampliada de la Breve Psychiatric Rating Scale (BPRS-E (A)), 34, 35, 36 el CGI-S (Clinical Global Impression-Severity Scale), 37 GAF (Global Assessment of Functioning Scale) 38 i la PANSS (Escala de síndrome positiva i negativa). 39

Els temes de control saludable van ser reclutats mitjançant anuncis locals. Es van analitzar mitjançant DIGS 3.0 abans de la inclusió a l'estudi segons els criteris següents: descendència caucàsica, historial familiar d'esquizofrènia, alcoholisme o trastorn bipolar tant en familiars de primer i segon grau ni antecedents personals anteriors o actuals de cap DSM- Trastorn mental de l’eix IV.

Caracterització del fenotip de la resposta al tractament

La caracterització del fenotip de resposta al tractament es va dur a terme de manera retrospectiva. Un psiquiatre entrenat (FM) ha revisat cada història clínica i terapèutica. Els pacients van ser retirats del procés de caracterització fenotípica quan les dades no estaven disponibles o eren insuficients. L’abús de substàncies anterior o actual o la dependència de qualsevol tipus de substància psicoactiva, però no la nicotina, així com les condicions mèdiques generals còmòbils que influïen la resposta a fàrmacs antipsicòtics també van ser criteris d’exclusió.

Criteris estrictes per a la resposta al tractament, derivats tant de la definició de Kane d’esquizofrènia resistent 5 com d’estàndards que defineixen l’elegibilitat a les estratègies d’augment de clozapines, 10 es van aplicar a la informació recollida d’expedients mèdics, entrevistes amb pacients, famílies i psiquiatres tractants. Com que els criteris de la literatura de resposta al tractament es refereixen als BPRS de 18 ítems, hem extret el valor dels 18 ítems 40 del formulari ampliat de 24 ítems. Aquesta versió validada en francès permet la qualificació 1–7 i inclou una entrevista semistructurada amb punts d'ancoratge que augmenten la seva fiabilitat. 36

Els pacients amb URS es van definir com a pacients que segueixen presentant símptomes psicòtics positius persistents: puntuació de 4 (moderada) d'almenys dos dels quatre símptomes positius de la BPRS (grandiositat, sospites, al·lucinacions i pensaments inusuals), 40 presència actual de malaltia com a mínim moderadament severa a la BPRS-18 45 total i una puntuació de 4 (moderada) a la CGI-S 37 malgrat (1) un període de teràpia amb clozapina d'almenys 6 setmanes, amb una concentració plasmàtica de 350 ng ml –1 i (2) com a mínim dos assajos de tractament previ sense èxit amb fàrmacs antipsicòtics convencionals o atípics de dues famílies diferents amb una dosi de 600 mg d’equivalents de clorpromazina. A més, els pacients de la URS no havien tingut un període estable de bon funcionament social i / o ocupacional durant els darrers 5 anys (incapacitat per mantenir el treball i les relacions) i tenien una puntuació actual a l’Escala 38 de GAF de 40 º40. Tot i que la resposta a l’electroconvulsivoteràpia no està inclosa en els nostres criteris, vam assenyalar que 15 dels pacients de la URS es van sotmetre a electroconvulsivoteràpia en combinació amb fàrmacs antipsicòtics i cap remesa en aquest tractament.

El grup antipsicòtic RS constava de pacients que havien experimentat una remissió parcial o completa en les setze-vuit setmanes posteriors del tractament continu amb un medicament antipsicòtic atípic o convencional (inclosa clozapina). Es va considerar que van respondre a tots els pacients que havien rebut més d’un antipsicòtic i van respondre al tractament almenys una vegada. Els criteris de remissió eren una puntuació total BPRS de 18 ítems 40 de 30 sense més d’un punt 4, un puntuació CGI 37 de <3 (límit mental de frontera) i un punt de GAF 38 61.

Tot classificant els nostres pacients, es va identificar un tercer grup de pacients amb malaltia resistent al tractament que havien rebut almenys dos períodes de tractament infructuosos amb fàrmacs antipsicòtics convencionals o atípics de dues famílies diferents amb una dosi de 600 mg d’equivalents de clorpromazina i que eren elegibles per al tractament. per clozapina però que, o bé, no havia rebut clozapina o la va rebre durant un temps insuficient i / o a dosis baixes. Com no podríem saber si aquests pacients respondrien a la clozapina o no, i per evitar una classificació errònia, aquest darrer grup va quedar exclòs de la segona fase de l’estudi.

Genotipat

L’ADN es va extreure de la sang per precipitació mitjançant el Genisol Maxi-Prep Kit (ABgene, Epsom, Regne Unit). Els tres SNP (Genoma Build 36.3: rs3738401; posició: 229896918, exon 2, rs6675281; posició: 230020724, exon 9 i rs821616; posició 230211221, exon 11) pertanyen a haplotips separats. Es van determinar els genotips mitjançant un assaig predisignat de genotipat TaqMan SNP (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA). La reacció de TaqMan es va realitzar en un volum final de 10 μl que consistia en ADN genòmic de 10 ng i TaqMan Universal PCR Master Mix, No AmpErase UNG (Applied Biosystems) en un sistema ABI PRISM 7000 Sequence Detection System (Applied Biosystems).

Anàlisi estadística

Per a analitzar dades clíniques i demogràfiques, es va fer servir el test Pearson χ 2, el test t de Student i el Mann – Whitney U –test per analitzar dades clíniques i demogràfiques. Per a diferències entre les freqüències reals i esperades dels tres SNP del grup de control, hem utilitzat l'equació d'equilibri de Hardy-Weinberg. Les freqüències dels al·lels també es van comparar entre pacients i controls i pacients amb URS i pacients RS mitjançant l’anàlisi de Pearson χ 2 . Una probabilitat nominal (valor P ) de <0, 05 es va considerar estadísticament significativa. Per corregir els valors de P per a múltiples comparacions i minimitzar els errors de risc de tipus I, es van implementar tant proves de Bonferroni com de permutació (amb 10 000 permutacions). Les anàlisis es van realitzar mitjançant el programari PLINK 1.06 (//pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/contact.shtml#cite). 41

Resultats

Comparació de pacients amb esquizofrènia vs controls

En aquest estudi de control de casos, es van contractar un total de 373 individus no relacionats, incloent 222 pacients (153 homes i 69 dones) i 151 controls sans (64 homes i 87 dones) (taula 1).

Taula completa

Dels tres SNP genotipats a la mostra de control, rs821616 es va desviar de la freqüència prevista en l'equilibri de Hardy – Weinberg ( P = 0.005). Comparat amb els controls, la distribució de genotips en pacients amb esquizofrènia va donar lloc a una diferència significativa respecte a rs821616 ( P = 0, 031), però no a rs3738401 o rs6675281. No es van trobar diferències significatives quan es va estudiar la repartició al·lèlica entre casos i controls, fins i tot quan es van estratificar casos i controls segons el gènere.

Comparació de pacients amb URS vs RS

Entre els 222 pacients, 40 es van caracteritzar com a URS (25 homes (62, 5%) i 15 dones (37, 5%)), i 99 pacients es van considerar RS (66 homes (66, 7%) i 33 dones (33, 3%)). Els pacients restants eren pacients amb malalties resistents al tractament, per als quals no es va poder avaluar la resposta a clozapina ( n = 33), o bé pacients amb dades insuficients, dependència tòxica i / o abús i comorbilitat somàtica que dificulten la caracterització de la resposta de fàrmacs ( n = 50) ).

No es van trobar diferències entre els pacients amb URS i RS en la distribució d’edat, sexe i edat en el primer tractament antipsicòtic (taula 1). Es van observar puntuacions mitjanes significativament més elevades en el grup URS a la BPRS de 24 ítems, la BPRS de 18 ítems, la PANSS, a la subescala positiva de la BPRS de 18 ítems i a la CGI-S, reflectint els símptomes persistents presents en resistents. pacients. La puntuació mitjana de GAF va ser significativament menor en el grup URS (vegeu Taula 1).

L’al·lel menor A de rs3738401 va ser significativament més freqüent en URS que en pacients RS ( P = 0, 012, taula 2). Això es va mantenir significatiu després de la correcció de Bonferroni ( P = 0, 03) i la prova de permutació ( P = 0, 008). Els genotips que contenien A (AA + AG) van estar presents en el 85% en URS davant el 50, 5% en RS ( P <0, 001). A més, l’al·lel menor es va sobre-representar en homes amb URS ( P = 0.012), cosa que suggereix un efecte de gènere.

Taula completa

Per a rs6675281, l'al·lel menor T es va associar significativament amb el grup RS ( P <0.022). Les comparacions de la repartició genotípica i al·lèlica de rs821616 entre URS i RS no van mostrar diferències significatives.

Discussió

En aquest estudi, examinem si tres variants de missense DISC1 descrites anteriorment tenen un paper en la fisiopatologia de l’esquizofrènia i en els mecanismes de resistència als antipsicòtics. A més d’una associació de rs821616 amb l’esquizofrènia, trobem una associació original d’rs3738401 amb ultraresistència als antipsicòtics.

Tot i que un enfocament retrospectiu com el nostre no és l’ideal, ens va proporcionar la visió necessària per a la definició d’URS segons criteris estrictes. La precisió de la informació sobre la història terapèutica recollida a partir dels fitxers mèdics prospectivament documentats, disponibles per a tots els pacients, així com les entrevistes amb les seves famílies i els seus psiquiatres referents, ens va permetre reduir possibles biaixos.

El SNP rs821616 de DISC1 ja s'ha informat que està associat a l'esquizofrènia. 29, 42, 43 A la nostra mostra, tanmateix, cal considerar amb molta precaució l'associació positiva, ja que la desviació del genotip SNP de l'equilibri de Hardy-Weinberg. No hi va haver associacions significatives entre l’esquizofrènia i els dos altres polimorfismes provats, rs6675281 i rs3738401. La falta d'associació de rs6675281 i l'esquizofrènia concorda amb la literatura. 29, 43, 44

La rs3738401 SNP, juntament amb rs751229, forma un haplotip DISC1 comú, HEP3, que abasta 62 kb de l’intró 1 a l’exó 2. Es va trobar que l’HEP3 (TA) es va transmetre als homes amb psicosi de l’espectre esquizofrènia i trastorns d’ànim severs. 45 Aquest resultat s’ha replicat de forma independent per a trastorns de l’espectre bipolar i s’ha reforçat encara més mitjançant la troballa d’una associació entre HEP3 i la taxa d’errors perseverants en el Test de l’aprenentatge verbal de Califòrnia, un endofenotip cognitiu per a l’esquizofrènia. 46 Es va trobar una sobrerepresentada regió inclosa HEP3 i dos SNP addicionals (rs1615409 i rs766288) en una mostra de bessons finlandesos que patien esquizofrènia i també associada a una memòria de treball espacial deteriorada, augment del temps de reacció davant dels objectius visuals i reducció del gris prefrontal. matèria 27 Un altre estudi, en una mostra nord-americana, va trobar una associació entre un trastorn esquizo-afectiu i un haplotip infra transmitit que portava l’al·lel A de rs3738401. Tot i que no es repliquen uniformement, 47, 48 les proves de la literatura suggereixen fortament que la variant missense rs3738401 està implicada en la fisiopatologia de l'esquizofrènia. El nombre reduït de la nostra mostra podria donar compte de la manca de reproducció d’aquest resultat amb tot el grup de pacients amb esquizofrènia en comparació amb controls saludables. D’altra banda, l’associació anteriorment reportada també es podria deure a una sub-mostra de pacients amb esquizofrènia resistent.

El nostre objectiu principal era analitzar factors genètics associats a la URS. L’URS podria ajudar a desxifrar els fonaments de l’esquizofrènia i també la resposta a fàrmacs antipsicòtics. Es considera que la clozapina és el tractament d’últim recurs en l’esquizofrènia i més enllà d’aquest pas, els assaigs d’augment de clozapina no han demostrat clarament efectes beneficiosos. 49, 50, 51 Així, per seleccionar un subgrup relativament homogeni de subjectes, vam decidir definir la resistència al tractament a partir de la resposta a la clozapina i no dels criteris habituals de resistència al tractament (és a dir, elegibilitat per a clozapina). De fet, entre els pacients resistents al tractament, alguns respondran significativament a la clozapina (aproximadament un 30%), mentre que la resta no, introduint una heterogeneïtat en el grup pel que fa a la resposta al tractament antipsicòtic global.

Hem comparat els pacients amb URS amb pacients que almenys parcialment responen al tractament i van trobar associacions significatives: (1) l’al·lel menor A de rs3738401 i els genotips que contenien A eren significativament més freqüents en els URS que els pacients RS i (2) l’al·lel T de rs6675281 es va representar en excés al grup RS. Aquest últim al·lel s'ha informat anteriorment que es va transmetre en pacients que patien trastorn esquizoafectiu. El trastorn esquizoafectiu combina símptomes psicòtics i afectius i, en general, té un millor resultat i resposta als antipsicòtics que l’esquizofrènia. 45 És possible que la variant rs6675281 contribueixi a l’expressió d’un fenotip amb una dimensió afectiva més destacada que confereixi un millor pronòstic. 45

Finalment, no hi va haver cap associació entre rs821616 i URS. No podem, tanmateix, impedir un paper d’aquest polimorfisme en la resposta al tractament, donada la seva participació en les alteracions cerebrals estructurals i funcionals, 29, 52, i la seva rellevància suggerida per a l’efecte dels antipsicòtics en la morfologia cerebral. 52

En general, els nostres resultats suggereixen un paper potencial de les variants DISC1, i especialment del polimorfisme rs3738401 en un subconjunt de pacients amb URS. Com s'ha esmentat anteriorment, rs3738401 està inclòs en l'haplotip HEP3, anteriorment associat a dimensions cognitives en l'esquizofrènia. 27, 28, 46 Malgrat l’associació estadística, és difícil eliminar la possibilitat que la gravetat global de la malaltia o d’altres dimensions patològiques, com la disfunció cognitiva, sigui de fet el factor mediador d’aquesta relació. Estudis complementaris que comparen la resposta a la medicació antipsicòtica amb la gravetat de la malaltia o les deficiències cognitives juntament amb investigacions moleculars genètiques poden ajudar a desenredar aquesta qüestió.

D'altra banda, hi ha algunes evidències que les variants DISC1 , i especialment el polimorfisme rs3738401, tenen una influència funcional en la resposta al tractament. Clapcote et al. 53 va demostrar que una mutació induïda per missense en ratolins dóna lloc a un fenotip relacionat amb l’esquizofrènia amb una resposta modificada a la clozapina. Altres arguments més solidaris per a un paper potencial de rs3738401 en la resposta a fàrmacs provenen de la minada de dades d’expressió disponibles públicament derivades de les línies de cèl·lules limfoblastoides d’individus HapMap que mostren alteracions significatives en els nivells d’expressió gènica de tot el genoma mediada per variacions genètiques de la via DISC1. 31 En aquest estudi, es va demostrar que la variant rs3738401 altera significativament el nivell d’expressió dels gens TUBB3 i TUBD1 . 31 β-III-Tubulina, el producte de TUBB3, es considera que és una tubulina específicament neuronal que participa activament en els arranjaments estructurals neuronals. 54 Així doncs, un dèficit en l’expressió de β-III-tubulina podria dificultar els canvis estructurals 55 provocats pels antipsicòtics i, en conseqüència, interferir en els seus efectes terapèutics. De fet, s'estan investigant les potencials propietats curatives dels productes de TUBB3 i TUBD1 . Aquestes proteïnes estan dirigides per AL-108, un estabilitzador de microtúbuls i un pèptid neuroprotectant actualment en fase de proves II de deteriorament cognitiu de la malaltia d’Alzheimer i l’esquizofrènia. 56

S'han de discutir diverses limitacions. Tot i que la importància estadística va persistir després de correccions adequades per als assaigs mutiple, la interpretació dels nostres resultats s’hauria de ponderar sobre la base de la petita mida de la mostra i, malgrat els criteris estrictes, el biaix introduït per una possible classificació errònia. La petita mida de la mostra tampoc ens permet extreure cap conclusió definitiva sobre l'efecte de gènere observat en l'associació amb rs3738401. A més, no es va poder classificar una part substancial del grup inicial de pacients ja sigui per la presència de factors que dificulten la caracterització de la resposta de fàrmacs (per exemple, abús de substàncies), per una informació insuficient o perquè la resposta a clozapina no es podria inferir en el tractament. pacients resistents. Tot i això, vam comparar les distribucions genotípiques o al·lèliques per a les tres variants i no vam trobar diferències significatives entre els pacients RS i els pacients que no siguin URS o els pacients resistents al tractament sense informació sobre la resposta a clozapina (dades no mostrades).

Com a conclusió, aquest estudi és el primer que ha informat d'una associació positiva de rs3738401, una variant de missense i potencialment funcional DISC1 amb URS. Es requereix una anàlisi de SNP de densitat més alta de l’exó 2 de DISC1 i estudis funcionals directes per comprendre millor el paper funcional de rs3738401 i / o d’altres variants de missense DISC1 i el seu haplotip relacionat en la resistència antipsicòtica als fàrmacs.