Genotip de valnmet bdnf i taxes de remissió de 6 mesos en depressió de la vida tardana | la revista farmacogenòmica

Genotip de valnmet bdnf i taxes de remissió de 6 mesos en depressió de la vida tardana | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • Geriatria
  • Farmacogenètica
  • Trastorns psiquiàtrics

Resum

Tot i que no s’observa en cohorts d’adults més joves, en individus més grans el polimorfisme Val66Met derivat del cervell ( BDNF ) està associat amb un risc de trastorn depressiu major (MDD). S'associa a més amb suport social subjectiu i lesions hiperintenses per ressonància magnètica (RMN), característiques clíniques relacionades independentment amb la MDD. Es va examinar la relació entre aquest polimorfisme i les taxes de remissió dels antidepressius en una mostra d’edat avançada amb MDD, alhora que es van provar els efectes de mediació del suport social i les hiperintensitats. Un total de 229 subjectes ancians caucàsics amb MDD van realitzar avaluacions de base, 1, 5 T RMN i genotipat de BDNF . Van rebre medicaments antidepressius sota un algorisme de tractament estructurat i es van avaluar per remissió als 3 i 6 mesos. A l'avaluació de 3 mesos, el genotip BDNF Val66Met no es va associar amb la remissió (Wald's = 2 = 2, 51, P = 0.1131). Quan no es controlava la comparació múltiple, els transportistes d'al·lels Met66 eren més propensos a ser remesos als 6 mesos ( χ 2 = 4, 32, P = 0, 0377) amb una proporció de probabilitat d'1, 82 (IC del 95%: 1, 04, 3, 22). Aquest efecte va persistir després de controlar el volum de lesió i el suport social, cap dels quals va mediar aquesta relació. Així, en aquesta anàlisi exploratòria, l'al·lel Met66 pot estar associat a l'augment de les probabilitats de remissió en subjectes majors, però també amb un augment del temps de remissió ja que no hi va haver efectes de 3 mesos.

Introducció

Tot i que els medicaments antidepressius poden afectar de forma aguda la serotonina i els sistemes de noradrenalina, l'observació del retard entre aquests canvis i la resposta al tractament va portar a la teoria que la resposta del fàrmac és secundària a mecanismes adaptatius com la neurogènesi, la plasticitat i la modulació de la transducció del senyal i l'expressió gènica. 1, 2 Dins d'aquesta hipòtesi, un dels objectius més estudiats és el factor neurotròfic (BDNF) derivat del cervell, crucial en la plasticitat, la reparació i la connectivitat sinàptica. 3, 4, 5 El seu paper en els trastorns de l'estat d'ànim ha estat recolzat en els informes sobre la disminució dels nivells de BDNF en la depressió 6 i l'estrès 2 i augmentat per la teràpia electroconvulsiva (ECT) 7, 8 i el tractament antidepressiu. 2, 9 Malgrat aquest context, només hi ha dades limitades sobre com els polimorfismes del gen que codifica BDNF estan relacionats amb els resultats antidepressius.

Un dels polimorfismes funcionals més estudiats és el polimorfisme comú Val66Met que es troba en el domini del senyal de 5 ′ del gen BDNF . L’al·lel Met66 s’ha associat amb un tràfic i secreció intracel·lulars anormals i està associat a alteracions de la funció i la morfologia de l’hipocamp. 10, 11 Tot i que les recents metaanàlisis no han trobat que aquest polimorfisme estigui associat a un risc de depressió, 12, 13 pot tenir un paper en un subgrup de pacients, particularment persones més grans amb depressió més severa, on els transportistes d'al·lel Met66 tenen un major risc. de depressió. 14, 15 Posteriorment , vam trobar que l'al·lel Met66 està associat a factors de risc de depressió geriàtrica, incloent una major gravetat de lesió hiperintens per ressonància magnètica (IRM) i nivells inferiors de suport social subjectiu. 17

Aquest polimorfisme també pot estar relacionat amb la resposta antidepressiva. Curiosament, l’al·lel Met, que pot contribuir a la vulnerabilitat a la depressió en persones grans, es va associar amb una millor resposta a un assaig de citalopram de 8 setmanes en una població coreana. 18 Ensenyaments més curts amb altres inhibidors selectius de la recaptació de la serotonina (SSRIs) en poblacions japoneses i taiwaneses van trobar evidències d’un efecte d’heterosi molecular, en què els subjectes heterozigots mostraven una millor resposta antidepressiva que els subjectes homozigots, 19, 20, però no es van observar relacions similars amb la mirtazapina. 21 Aquests estudis suggereixen que la relació entre la depressió i aquest polimorfisme de BDNF és complexa i l’al·lel Met pot augmentar el risc de depressió de la vida tardana però s’associa hipotèticament amb millors resultats antidepressius, mentre que l’al·lel Val pot estar associat a pitjors resultats de tractament.

Sobre la base d'aquests estudis, es va plantejar la hipòtesi que els individus amb depressió més grans que eren homozigots per a l'al·lel Val66 serien menys propensos que els portadors d'al·lels Met66 a aconseguir una remissió de la depressió al cap de 3 o 6 mesos. Com anteriorment hem associat l’al·lel Met66 amb un major volum de lesió de la matèria blanca 16 i nivells inferiors de suport social subjectiu, 17 hem buscat determinar si aquestes mesures mediaven una relació potencial entre el genotip i les taxes de remissió. També vam provar l’heterosi molecular com a anàlisi secundària exploratòria.

Materials i mètodes

Mostra

Els participants es van inscriure al Centre de Conte NIMH per a la Neurociència de la Depressió en Vida Tardana, situat al Centre Mèdic Duke University. L’elegibilitat estava limitada a pacients de 60 anys o més amb un diagnòstic de trastorn depressiu major (MDD). Entre els criteris d’exclusió es va incloure (1) una altra malaltia psiquiàtrica important, tot i que es van permetre que existissin símptomes d’ansietat considerats secundaris al diagnòstic de depressió; (2) antecedents d’alcoholèmia o dependència de drogues; (3) malaltia neurològica primària, incloent demència i (4) qualsevol contraindicació per a la ressonància magnètica. Els temes van ser reclutats per a l'estudi principalment mitjançant referències clíniques a l'estudi, però també mitjançant publicitat limitada al Duke Medical Medical Center i mitjançant autoreferència. Com ja hem trobat anteriorment una diferència racial en la freqüència del polimorfisme Val66Met, 15 aquesta anàlisi es va limitar a subjectes caucàsics.

El protocol d'estudi va ser aprovat per la Junta de revisió institucional del Centre Mèdic de la Duke University. Tots els subjectes van proporcionar el seu consentiment per escrit abans d’iniciar els procediments d’estudi. La cohort examinada en aquest estudi es va incloure en el nostre treball anterior per examinar la relació entre el polimorfisme de BDNF Val66Met i la seva freqüència en depressió de vida tardana, 15, així com la seva relació amb suport social subjectiu 17 i lesions hiperintenses. 16

Avaluació clínica

Un entrevistador format va administrar el calendari d'avaluació de la depressió a cada subjecte. The Duke Depression Evaluation Schedule, un instrument compost d’entrevistes de diagnòstic, inclou seccions de la NIMH Diagnostic Entrevista Schedule 22 que avaluen la depressió, amb articles que avaluen problemes de son i les característiques clíniques de la melancolia i psicosi, distímia, mania i abús d’alcohol o dependència. El calendari d’avaluació de la depressió de Duke també inclou l’Escala de classificació de la depressió de Montgomery – Asberg (MADRS) 23 i preguntes sobre l’inici de la depressió, la història de la depressió i la història familiar de malalties psiquiàtriques. L’estat funcional, avaluat per activitats instrumentals del rendiment de la vida diària (IADL), es va mesurar mitjançant una sèrie de preguntes que es plantejaven la dificultat de les activitats domèstiques habituals. 24 tots els subjectes amb depressió van ser avaluats addicionalment per un estudi psiquiatre geriàtric, que va revisar els criteris d’entrada, els símptomes psiquiàtrics actuals i la història psiquiàtrica i va revisar la gravetat actual del seu problema mèdic mitjançant la escala de valoració de la malaltia acumulada (CIRS). 25

El suport social es va mesurar mitjançant l'índex de suport social Duke. Aquest qüestionari d'auto-informe de 35 articles va ser dissenyat per avaluar diversos dominis de l'entorn social d'un subjecte i la percepció d'aquest entorn. Es divideix en quatre subescales prèviament derivades per anàlisi de factors, incloses escales que avaluen la freqüència dels contactes socials i la disponibilitat d’assistència amb activitats de la vida diària. 26, 27 Aquest estudi va examinar només l’escala de Suport Social subjectiu, que inclou articles referents a com l’individu se sent entès, útil i escoltat per la família i amics i si té un confident. Les puntuacions més altes a totes les escales indiquen majors nivells de suport social i les escales s’han validat. 27

Els subjectes van ser exclosos si tenien un diagnòstic de demència o si el psiquiatre geriàtric de l'estudi sospitava demència a la línia inicial. La majoria dels subjectes van tenir un Mini Examal State Mental (MMSE) 28 puntuacions per sobre de 24; alguns individus greument deprimits van tenir puntuacions inferiors a 25. Aquests subjectes van ser seguits durant la fase inicial de tractament de 3 mesos; si les puntuacions es mantenien per sota dels 25, no s’inclourien en aquest estudi.

Tractament antidepressiu

Els temes van ser tractats segons l'algoritme de tractament somàtic Duke per a la depressió geriàtrica. 29 Aquest algorisme imita opcions de tractament “reals” en lloc d’adherir-se a un disseny d’estudi clínic rígid, proporcionant un enfocament de tractament pas a pas mentre compta els tractaments passats i la gravetat de la depressió. Els subjectes mai tractats se'ls recomana inicialment un ISRS. Si les dosis adequades de la SSRI no aporten resposta suficient després de 8-12 setmanes, la recomanació és canviar a venlafaxina o augmentar amb bupropió, amb altres antidepressius comercialitzats com a opcions més basades en la història de tractament de l’individu. A cada etapa, les dosis s’incrementen segons la toleració o la obligació, fins a la dosi màxima aprovada. ECT és una opció de tractament a cada nivell d’algorisme, depenent de la gravetat del tema, el nombre d’assajos fallits i la preferència del subjecte. Els subjectes no es van referir habitualment a la psicoteràpia, tot i que alguns ja es dedicaven a la psicoteràpia en curs a l'entrada de l'estudi, mentre que d'altres es referien a psicoteràpia individual i / o grupal, normalment psicoteràpia cognitiva-conductual. Per a aquest estudi, es va definir un assaig adequat amb una durada mínima de 4 setmanes a la dosi terapèutica mínima. Els clínics de tractament no coneixien els resultats del genotip.

Adquisició i anàlisi d'imatges de ressonància magnètica

Els subjectes es van imaginar mitjançant un sistema MRI de tot el cos de 1, 5 T (Signa; GE Medical Systems, Milwaukee, WI, EUA) mitjançant la bobina de radiofreqüència de capçalera (volumètrica) estàndard. Els mètodes d’adquisició de ressonància magnètica i el protocol d’imatge s’han descrit prèviament. 30 Així mateix, el protocol de segmentació de teixits s’ha descrit prèviament amb fiabilitat documentada. 31 Aquest mètode semiautomat utilitza múltiples contrastos de MR per identificar diferents classificacions de teixits mitjançant un procés de "sembra". Tant les lesions de la substància blanca periventricular com la profunda es van combinar per proporcionar una mesura de les lesions hiperintenses de la substància blanca (WMLs) a la imatge segmentada.

Genotipat

Es van obtenir mostres de sang fresca de tots els participants i es va extreure ADN i es va emmagatzemar segons els mètodes i controls de qualitat informats anteriorment. 15, 32 Es va utilitzar una alícuota d'ADN per al genotipat del polimorfisme BDNF Val66Met. Les mostres d’ADN es van col·locar en plaques de 96 pous junts amb controls sense plantilla i quatre exemplars duplicats en un patró asimètric per evitar el canvi de placa no desitjat. L’ADN es va amplificar per PCR aplicant un assaig per disseny de TaqMan (Applied Biosystems, Carlsbad, CA, EUA) que va reconèixer el polimorfisme d’un nucleòtid únic que defineix el polimorfisme Val66Met (rs6265). Les mostres es van examinar amb un analitzador d’ADN ABI7900 (Applied Biosystems) i es van determinar els genotips amb el paquet de programari SDS (Applied Biosystems). Es va requerir més del 95% d’eficàcia de genotipat abans que es presentessin dades per a una anàlisi addicional.

Pla analític

A causa del reduït nombre de subjectes homozigots d'al·lel Met66, hem utilitzat la nostra estratègia 15 anterior de dicotomitzar la població d'estudi en els que eren homozigots per a l'al·lel Val66 i els que eren portadors d'al·lels Met66. En anàlisis secundaris, vam comparar els subjectes homozigots (Val66 o Met66) amb els subjectes heterozigots, un enfocament similar utilitzat per estudis que van informar que els individus homozigots tenien taxes de resposta més baixes als antidepressius que els heterozigots. 19, 20

Totes les anàlisis estadístiques es van realitzar mitjançant SAS 9.1 (SAS Inc., Cary, NC, EUA). Tot i que basades en hipòtesis, aquestes anàlisis van ser exploratòries, per la qual cosa no es van fer modificacions per error de tipus I. S'ha utilitzat una definició rigorosa de la remissió, amb una puntuació MADRS de 6 o menys, que s'ha identificat com a punt de partida vàlid. 33

Com a primer pas, vam provar les diferències de variables independents claus entre els subjectes que no van ser remesos tant als punts de temps com dels tres i els sis mesos. Es va examinar el genotip de BDNF Val66Met, variables demogràfiques i altres marcadors potencials de resposta o remissió dels antidepressius (com ara l'edat de la depressió, la puntuació de MMSE, la gravetat de la depressió inicial per MADRS, la comorbiditat mèdica pel CIRS i el IADL). També vam incloure suport social subjectiu i volum WML, dues mesures associades al genotip BDNF , depressió i possiblement resposta antidepressiva. Les diferències es van provar mitjançant proves combinades, de dues cues o test de Satterthwaite, per a variacions desiguals. Com que la mesura de suport social subjectiva no es distribuïa normalment, 17 vam utilitzar una transformació logística d'aquesta mesura com a variable dependent. De la mateixa manera, vam provar diferències en el tractament antidepressiu rebut a cada punt de 3 i 6 mesos entre cohorts remeses i no límit i grups genotipats.

A continuació, vam crear models logístics per a les dades de 3 i 6 mesos, examinant la remissió com a variable dependent de dicotòmia. Hem inclòs el genotip de BDNF , l'edat i els MADRS de base com a variables independents. També teníem previst incloure cap tipus de variables demogràfiques o clíniques addicionals que fossin significativament diferents entre els remitents i els no emissors, o tenien una tendència per a una diferència (definida com a prova t amb un P <0.10). No vam incloure suport social subjectiu i volum WML per a aquests models inicials, ja que volíem determinar si mediatitzen algun possible efecte del polimorfisme Val66Met sobre la remissió. Per provar-ho, hem creat nous models logístics en cada moment, que inclouen suport social subjectiu o volum WML. En aquests models, es va intentar determinar si la influència del genotip sobre la remissió es va reduir quan es va incloure suport subjectiu o volum WML al model. 34 Com a anàlisis exploratòries, vam examinar altres definicions de remissió i vam crear (2) models de mesures repetides que examinaven la MADRS com a variable contínua. Finalment, vam combinar tots els subjectes que eren homozigots per al·lel Val66 o Met66 i els vam comparar amb subjectes heterozigots i vam fer anàlisis similars.

Resultats

Aquest estudi va examinar 229 subjectes caucàsics deprimits amb dades genètiques i clíniques en l'avaluació de 3 mesos. D’ells, 25 subjectes es van retirar de l’estudi o es van perdre per fer un seguiment. Sis subjectes no van assistir a l’avaluació de 3 mesos, però van assistir a l’avaluació de 6 mesos, de manera que es van incloure dades sobre 210 subjectes a les anàlisis de 6 mesos. Dels 25 subjectes que es van avaluar als 3 mesos i es van perdre posteriorment per al seguiment, 15 van ser homozigots Val66 i 10 van ser portadors d’al·lels Met66, sense diferència significativa en els genotips entre els subjectes que es van retirar i els que van quedar en l’estudi ( χ 2 = 0, 01, 1 df, P = 0, 9396). Com es va informar anteriorment, 15 no vam trobar cap desviació de l'equilibri de Hardy-Weinberg.

Diferències grupals a cada període d'avaluació

Als 3 mesos, el 31% dels subjectes (71 de 229) havien aconseguit una remissió (MADRS 6). No hi va haver cap diferència significativa en la puntuació mitjana de MADRS de 3 mesos entre els genotips BDNF (portador Met66 = 12, 8, sd = 9, 1; homozigots Val66 = 11, 5, sd = 8, 6; 227 df, t = −1, 15, P = 0, 2526). Es va observar la remissió en un 24% dels portadors Met66 (22 de 90) i un 35% dels homozigots Val66 (49 de 139; χ 2 = 2, 98, 1 df, P = 0, 0842).

Les anàlisis univariades van trobar que només es va associar suport social subjectiu amb la remissió de 3 mesos (taula 1). Durant aquest període, la majoria dels subjectes van ser tractats amb monoteràpia SSRI (47, 8%, N = 109). No vam observar diferències significatives en la freqüència dels tractaments utilitzats entre els remitents i els no emissors (taula 2), excepte una major proporció de remitents (15, 5%, 11 de 71) que van rebre ECT que no pas els emissors (7, 0%, o 11 de 158). No hem trobat diferències en el tractament que es va proporcionar a partir del genotip de BDNF .

Taula completa

Taula completa

Es van avaluar un total de 204 subjectes als 3 i 6 mesos. Els subjectes que no van aconseguir la remissió als 3 mesos eren significativament més propensos a canviar el tractament amb antidepressius (22, 6%, 31 de 137) que els subjectes remissors (3%, 2 de 67; prova exacta de Fisher, P = 0, 0002). Quan es van produir canvis de règim, es va canviar a un altre medicament antidepressiu ( N = 23) o es va utilitzar una estratègia d’augmentar (afegir ECT = 1, afegir un segon antidepressiu = 9). El genotip BDNF no estava relacionat significativament amb els canvis en el tractament antidepressiu (Val / Val: el 17, 8% o 22 de 124 subjectes tenien canvis en el règim, en comparació amb el 13, 8% o l’11 de 80 portadors d’al·lel de 80 Met; χ 2 = 0, 57, P = 0, 4497).

Als 6 mesos, el 40% dels subjectes (85 de 210) van ser enviats, cosa que es va associar tant amb un suport social subjectiu com amb el genotip BDNF Val66Met (taula 3). No hi va haver cap diferència significativa en les puntuacions mitjanes MADRS de 6 mesos per genotip (portador de Met66 = 9, 7, sd = 8, 6; homozigots Val66 = 10, 6, sd = 7, 6; 208 df, t = 0, 80, P = 0, 4268). Tanmateix, vam observar la remissió en el 49% dels portadors Met66 (40 de 82) i el 35% dels homozigots Val66 (45 de 128; χ 2 = 3, 85, 1 df, P = 0, 0497).

Taula completa

Hem observat algunes diferències significatives en la freqüència dels tractaments utilitzats entre remitidors i no emissors durant aquest període (taula 4). La diferència observada en l'avaluació de tres mesos en l'ús de l'ECT ​​deixava de ser significativa, cosa que reflecteix que es va suspendre l'ECT ​​en alguns subjectes després de l'avaluació de 3 mesos, principalment en els que van remetre. Ara hem trobat que només el 36% (45 de 125) dels subjectes no obtinguts feien una monoteràpia amb SSRI a l'avaluació de 6 mesos, a diferència del 52% dels subjectes remesos (44 de 85; χ 2 = 5, 15, 1 df, P = 0, 0233 ). A més, l'ús de la teràpia antidepressiva combinada va ser més freqüent en la població no ingressada (16%, 20 de 125) que la població remesa (5%, 4 de 85; prova exacta de Fisher, P = 0, 0140). Aquests resultats suggereixen que es va allunyar la monoteràpia amb SSRI per als que no responen, en què almenys alguns subjectes van rebre teràpia combinada. Es va continuar trobant cap diferència en el tractament que es va proporcionar a partir del genotip de BDNF .

Taula completa

Models primaris que preveuen la remissió

Quan es van examinar en els models previstos per controlar la gravetat de la depressió per edat i la línia de base, el genotip BDNF no es va associar a la remissió de 3 mesos, sinó que es va associar significativament a la remissió de 6 mesos (taula 5). Als 6 mesos, el fet de portar l’al·lel Met66 va donar lloc a un augment de les probabilitats de remissió, amb una proporció de 1, 82 (IC del 95%: 1, 04-3, 22). En els models de mediació, la transformació logística del suport social subjectiu es va associar significativament amb la remissió a cada avaluació, mentre que el volum de lesió de matèria blanca no ho va ser. L’addició de la mesura de suport social subjectiva transformada o volum WML als models de 6 mesos no va afectar substancialment el nivell d’importància del polimorfisme de BDNF , de manera que sembla que aquestes mesures no van mediar l’efecte del genotip BDNF en la remissió de 6 mesos. Aquests resultats no van canviar considerablement quan vam excloure els subjectes amb proves antidepressives inadequades a causa de la dosi o la durada inadequades en cada període.

Taula completa

Models alternatius

Per determinar l'estabilitat de les nostres troballes, es van examinar definicions alternatives de remissió, incloent una definició més (MADRS 3) i una menys rigorosa (MADRS 9), seleccionades ja que són una disminució del 50% i un augment del tall utilitzat en la nostra anàlisis principals. Utilitzant la definició més rigorosa, vam trobar que el genotip BDNF continuava associat significativament a les taxes de remissió de 6 mesos (transportista Met: 32, 9% remesa, 27 de 82; Val / Val: 20, 3% remesa, 26 de 128; 1 ​​df, χ 2 = 4, 22, P = 0, 0401), però no taxes de remissió de 3 mesos (transportista met: 17, 8% remesa, 16 de 90; Val / Val: 21, 6% remesa, 30 de 139; 1 df, χ 2 = 0, 49, P = 0.4827). Utilitzant la definició menys rigorosa, vam trobar que el genotip BDNF no es va associar significativament amb cap de 3 (transportador Met: 40, 0% remès, 36 de 90; Val / Val: 42, 5% remès, 59 de 139; 1 df, χ 2 = 0, 13, P = 0, 7137) o 6 mesos (transportista Met: 54, 9% remesa, 45 de 82; Val / Val: 49, 2% remesa, 63 de 128; 1 ​​df, χ 2 = 0, 64, P = 0, 4234) taxes de remissió.

En un enfocament alternatiu, es van realitzar anàlisis de mesures repetides, on es va examinar l'efecte genotip sobre MADRS com a variable contínua, mentre es va controlar l'edat, el MADRS inicial i el període d'avaluació. A més, vam incloure un genotip per termini d’interacció del període d’avaluació. En aquest model, no hem trobat un efecte directe estadístic significatiu per al genotip BDNF ni per al genotip per interacció d’avaluació (dades no mostrades).

A partir de troballes anteriors, els dies 19, 20, es van examinar models exploratoris per fer un efecte d’heterosi molecular. No hem trobat cap relació entre la remissió i el fet de ser homozigot per als al·lels de Val66Met. Això va ser cert per als models que controlen l'edat i la gravetat de la depressió inicial tant als 3 mesos (Wald's = 2, 01, 1 df, P = 0, 0830) com als 6 mesos (Wald's = 2 = 3, 52, 1 df, P = 0, 0605). A causa del reduït nombre d'homozigots Met66, no es va produir un canvi important en el nombre de grups: només nou subjectes van ser Met66 homozigots en les anàlisis de 3 mesos i només vuit subjectes en les anàlisis de 6 mesos.

Finalment, atès que es va informar d’epistasi entre els polimorfismes 5-HTTLPR i BDNF , 35 vam realitzar anàlisis exploratòries basades en els nostres models primaris en què vam incloure el genotip 5-HTTLPR i una interacció entre els genotips BDNF i 5-HTTLPR . En aquests models, no hi va haver una relació estadísticament significativa entre la remissió de 3 a 6 mesos ni el genotip 5-HTTLPR ni el terme d'interacció gen-gen (dades no mostrades).

Discussió

La conclusió principal d’aquest estudi és que el genotip BDNF Val66Met no està associat a taxes de remissió de 3 mesos, sinó que els transportistes d’al·lels Met66 tenen més probabilitats d’arribar a la remissió als 6 mesos, amb una proporció d’1, 82 (IC del 95%: 1, 04– 3, 22). D'aquesta manera, els portadors d'al·lel amb deprimits Met66 més antics tenen gairebé el doble de probabilitats de ser remissos als 6 mesos que els individus homozigots Val66. Sembla que aquesta relació és vàlida per definicions més remeses de la remissió, ja que no hi va haver una relació significativa entre el genotip i la remissió quan es va utilitzar una definició més àmplia. També vam trobar que ni el volum de WML ni el suport social subjectiu mediaven aquesta relació, que era important ja que totes dues mesures s’associen tant a la depressió de vida tardana 27, 30 com al polimorfisme BDNF Val66Met. 16, 17

La diferència entre les nostres troballes als 3 i 6 mesos és intrigant. És possible que els individus que són operadors d'al·lels Met66 tinguin més probabilitats de remetre que els de Val / Val, però requereixen un període superior a 3 mesos per obtenir la remissió. Tot i que la majoria dels subjectes que remeten un antidepressiu ho fan en les primeres dotze setmanes de tractament, més del 10% dels remitents requereixen un període més llarg, 36 per la qual cosa una part d’aquesta variabilitat es pot explicar per polimorfismes BDNF . Malauradament, no tenim dades entre cada període d'avaluació de 3 mesos, per la qual cosa no es va poder provar més definitivament aquesta hipòtesi. Tanmateix, una teoria d’aquest tipus podria explicar discrepàncies en la literatura sobre l’al·lel, si és que s’associa, a una probabilitat de remissió menor, atès que la majoria de les proves publicades tenen una durada de 8 a 12 setmanes o menys.

És important destacar que la relació entre genotip i remissió només era evident quan examinem definicions més rigoroses de la remissió. No hem trobat una relació significativa utilitzant definicions menys rigoroses ni en examinar el canvi de gravetat de la depressió. Així, l’al·lel Met66 pot tenir algun valor per predir la remissió completa de la depressió, que és l’objectiu de la teràpia antidepressiva ja que els símptomes residuals s’associen amb discapacitat i risc de recaiguda. Tanmateix, en aquest moment les evidències no són compatibles amb la presa de decisions sobre tractament.

La nostra constatació que els individus homozigots Val66 eren menys propensos a remetre és similar a les troballes d’un estudi coreà que va examinar l’efecte d’aquest polimorfisme en un assaig de citalopram de 8 setmanes, tret de la diferència observada en el temps de remissió. En canvi, un estudi japonès que compara 6 setmanes de fluvoxamina amb milnacipran -un inhibidor de recaptació de la serotonina – no norepinefrina- va trobar que els subjectes heterozigots Val / Met presentaven una reducció més gran de les puntuacions de MADRS que cap grup homozigot 19 mentre que un estudi coreà no va trobar cap relació entre aquest polimorfisme. i resposta de mirtazapina. 21 Dues qüestions compliquen la comparació del nostre informe actual amb aquests estudis passats: l’edat avançada de la nostra mostra i l’observació que aquests estudis van examinar poblacions asiàtiques, que tenen una freqüència més alta de l’al·lel Met66 que es produeix en poblacions caucàsiques, nord-americanes. Malgrat aquests problemes, sembla que el polimorfisme de Val66Met pot estar relacionat amb la resposta antidepressiva, particularment la resposta a les ISRS, que va ser la classe de medicaments antidepressius primaris utilitzats en aquest estudi.

Aquest informe pot informar de les hipòtesis actuals d'associar la resposta antidepressiva a l'expressió de BDNF i la neurogènesi. L’administració d’antidepressius crònics s’associa a nivells elevats de transcripció de BDNF al cervell 8 i a l’expressió elevada de BDNF a la perifèria. 6 Aquest efecte sembla persistir amb l’envelliment, tot i que hi pot haver diferències regionals en què s’expressa BDNF en individus més grans. 37 No està clar en quin grau es medien els efectes antidepressius a través de canvis en la senyalització de BDNF, i hi ha algun suggeriment que pot haver diferències entre els antidepressius sobre el seu efecte en els nivells sèrics de BDNF. 38

Aquest estudi té una sèrie de limitacions, destacant que no es pot generalitzar a una població adulta més jove o de mitjana edat i que només se centra en un sol polimorfisme, mentre que altres variants del gen BDNF també poden contribuir al risc de depressió o afectar la remissió. 39 A més, hi ha altres factors, no valorats en aquest estudi, que poden estar associats a taxes de remissió antidepressives, incloses les desigualtats econòmiques o socials 40 o avaluacions més exhaustives de la història de la depressió o la durada de la depressió durant la vida. La nostra població, tot i estar limitada a una mostra caucàsica, també pot patir una estratificació de poblacions ocultes en un origen ètnic original, cosa que podria afectar els nostres resultats si aquestes poblacions tenen freqüències d’al·lel diferents. També s'ha de subratllar que es tracta d'un estudi observacional basat en algoritmes prospectiu i no d'un assaig controlat rígid i, tal com es descriu, inclou inherentment la variabilitat en l'ús de medicaments i les estratègies de dosificació. Tanmateix, permet una imatge de remissió del món real. Malauradament, no disposàvem de dades sobre els efectes secundaris dels medicaments, cosa que afectaria les decisions de retirar-se de l'estudi o canviar els medicaments antidepressius i, per tant, també afectarien els resultats.

En conclusió, aquest estudi va trobar que els subjectes amb edat depressa que portaven l'al·lel Met66 eren més propensos als homocigots de Val66 a aconseguir una remissió als 6 mesos. Tot i que aquesta troballa proporciona pistes sobre l’heterogeneïtat de la resposta antidepressiva, seria prematur suposar que tingui utilitat clínica. Els operadors d'al·lels Met66 tenien taxes més altes de remissió de 6 mesos, però no hem trobat diferències en el tractament que van rebre, per la qual cosa haurien de seguir tractant-se com a clínicament justificat independentment del genotip. És important destacar que altres factors no valorats en aquest estudi també poden estar relacionats tant amb el genotip de BDNF com amb els resultats antidepressius, com la disfunció executiva. 41, 42 Els futurs treballs haurien d’incloure un disseny més rígid que guidi l’administració d’antidepressius, avaluacions més freqüents de la resposta antidepressiva, interrogatori més ampli del gen BDNF 39 i mesures sèriques BDNF. Aquest informe hauria de guiar els futurs estudis en subjectes amb edat avançada i es beneficiaria de correlacions amb estudis d’imatge estructural i funcional que examinen correlacions neuroanatòmiques de resposta antidepressiva.