Efecte diferencial de la variant rs4149056 de slco1b1 sobre la miopatia associada a simvastatina i atorvastatina | la revista farmacogenòmica

Efecte diferencial de la variant rs4149056 de slco1b1 sobre la miopatia associada a simvastatina i atorvastatina | la revista farmacogenòmica

Anonim

Resum

Les estatines redueixen la morbilitat i la mortalitat cardiovasculars en pacients seleccionats adequadament. Tot i això, la miopatia associada a l'estatina és un risc important associat a aquests agents. Recentment, es va informar que la variació del gen SLCO1B1 va predir la miopatia associada a simvastatina. L’objectiu d’aquest estudi era replicar l’associació de la variant rs4149056 a SLCO1B1 amb miopatia severa associada a la statina en una cohort de pacients que utilitzessin diversos medicaments amb statina i investigar l’associació amb tipus d’estatines específics. Es van identificar 25 casos de miopatia greu associada a l'estatina i 84 controls coincidents per edat, sexe, tipus d'estatina i dosi. La variant rs4149056 de SLCO1B1 no es va associar significativament amb la miopatia en el conjunt del grup. Tanmateix, quan els subjectes es van estratificar per tipus d’estatina, el genotip SLCO1B1 rs4149056 es va associar significativament amb miopatia en pacients que van rebre simvastatina, però no en pacients que van rebre atorvastatina. Els nostres resultats proporcionen més suport per al paper del genotip SLCO1B1 en la miopatia associada a simvastatina i suggereixen que aquesta associació pot ser més forta per a la simvastatina en comparació amb l'astvastatina.

Introducció

Malgrat els seus efectes significatius en la reducció de la mortalitat cardiovascular, les estatines es mantenen infrautilitzades en pacients amb risc, 1 en part per problemes de reaccions adverses als medicaments que afecten el sistema múscul-esquelètic. Les estatines estan associades a un espectre de dolor muscular i danys que varien en gravetat i freqüència. En un dels extrems d’aquest espectre es troba la rabdomiòlisi, una complicació rara però potencialment fatal que es produeix en menys d’un de cada 10 000 pacients que reben estatines a l’any. 2 Les conseqüències devastadores de la rabdomiòlisi induïda per estatina van provocar la retirada de la cerivastatina el 2001 després de 100 drogues relacionades amb la rabdomiòlisi amb aquest fàrmac. 3 La miopatia associada a l'estatina, definida com una elevació de valors de creatina cinasa (CK) superior a 10 vegades el límit superior del normal i sovint acompanyada de dolor muscular, es presenta fins a un 0, 4% dels pacients amb dosis altes de simvastatina 4 i en 0, 01 - El 0, 1% dels pacients amb dosis més estàndard. 5, 6 Dolors musculars menys greus sense evidències bioquímiques de dany muscular són una queixa habitual i es produeix en fins a un 5-10% dels pacients en estatines en estudis observacionals. 7, 8 En una revisió sistemàtica dels assaigs aleatoris que comparaven la teràpia amb statina amb el placebo, el risc de màlgia no es va incrementar significativament en els pacients administrats amb estatines. 9

Els mecanismes subjacents a la miopatia associada a la statina es comprenen de manera incompleta i manquen mètodes per identificar pacients amb alt risc. Recentment, es va assenyalar que les variants genètiques del gen que codifica el poli-pèptid transportador d’anions orgànics OATP1B1 (nom gènic SLCO1B1, GeneID: 10599) es van associar significativament amb miopatia en dues cohortes de pacients del Regne Unit que rebien altes dosis de simvastatina. 10 En pacients amb "miopatia definitiva", definida com un valor de CK superior a 10 vegades el límit superior del normal, l'al·lel menor del polimorfisme d'un nucleòtid rs4149056 (SNP) al genotip SLCO1B1 (SLCO1B1 * 5), que es tradueix en la substitució. d'alanina per a la valina en el residu d'aminoàcid 174, proporcionava una proporció al·lòrica de proporcions al·lèctriques (OR) de 4, 5. També s'ha assenyalat que aquesta variant està associada a efectes adversos associats a simvastatina més lleus que consisteixen en dolor muscular, interrupció del fàrmac o elevació de CK superior a tres vegades el límit superior de la normal amb un OR de 1, 7 per genotip SLCO1B1 . Tanmateix, no s’ha reportat cap replicació per a l’associació d’aquesta variant amb una miopatia significativa, determinada bioquímicament i, a més, no s’ha explorat el paper d’aquesta variant en la miopatia associada a altres estatines. Aquí s’investiga el paper del SNR rs4149056 a SLCO1B1 en una cohort de pacients europeus amb miopatia associada a l’estatina. Aquest estudi es va dissenyar per replicar l’associació anteriorment reportada d’44909056 amb miopatia greu i per investigar l’especificitat d’estatina d’aquesta associació.

Pacients i mètodes

Pacients

Els casos es van identificar cercant els registres mèdics de dues grans clíniques de lípids als Països Baixos (Amsterdam i Slotervaartziekenhuis). Com que els símptomes musculars són un marcador insensible de miopatia i rabdomiòlisi 12 i es van informar inconsistentment en els registres clínics, es va utilitzar una definició bioquímica de miopatia consistent en valors de creatina cinasa plasmàtica superiors a deu vegades el límit superior del normal per al laboratori de referència (150 U l −1 ), com es va utilitzar en l'estudi de CERCADOR. Es van excloure 10 pacients amb elevacions de CK que es van produir en la consagració d’una síndrome coronària aguda o d’un infart de miocardi. Per a cada cas, es van identificar entre dos i quatre pacients control concordats per edat, sexe, tipus d’estatina i dosi. Tots els pacients tenien ascendència holandesa. Aquest estudi va ser aprovat pels consells de revisió ètica de la Universitat d'Amsterdam i la Universitat de Colúmbia Britànica.

Genotipat

L'extracció i el genotipat d'ADN es van realitzar com es va descriure anteriorment. 13 Hem dissenyat un assaig de genotipat Illumina Goldengate mitjançant una piscina oligo personalitzada per a la variant rs4149056 al lloc SLCO1B1 . Totes les dades del genotip SNP es van agrupar manualment mitjançant el programari BeadStudio (Illumina, San Diego, CA, EUA). La taxa de trucada de genotipat mitjana de totes les mostres va ser del> 98%.

Càlcul de potència i anàlisi estadística

Es va calcular que per identificar una associació del SNR rs4149056 amb miopatia amb un efecte de 3, 0 o superior (similar a l'observat en l'estudi de la CERCA) caldria almenys 20 casos suposant una freqüència d'al·lel menor. L’objectiu final primordial d’aquest estudi va ser la replicació de l’associació de rs4149056 amb miopatia en una mostra de pacients alimentada de manera adequada amb estadines. Els punts finals secundaris van ser l’associació de miopatia amb rs4149056 en pacients que prenien tipus d’estatina específics. Les freqüències de genotips en casos i controls es van comparar mitjançant un model dominant genotípic. Com que es va dissenyar com a estudi de replicació sota la hipòtesi anterior que la freqüència d'al·lel menor rs4149056 seria més elevada en casos que els controls, es va utilitzar un valor P de 1 cua. Segons els supòsits d’aquest test, la constatació del risc d’al·lel rs4149056 és més freqüent en els controls que els casos es consideraria errònia. Es va considerar significatiu un valor P <0, 05.

Resultats

Es van examinar els registres de prop de 9000 pacients de dues clíniques de lípids als Països Baixos. Es van identificar vint-i-cinc pacients amb miopatia associada a l'estatina, definida com CK> 1500 U l −1, amb una prevalença del 0, 26%, similar a les taxes reportades per fenotips equivalents. 5, 10, 14 Per a cada cas, es van identificar 2-4 controls igualats per edat, sexe, tipus d’estatina i dosi. Les característiques clíniques dels casos i els controls es mostren a la taula 1. No hi ha diferències significatives entre els casos i els controls en edat o sexe. La majoria de pacients van rebre simvastatina o atorvastatina, i la distribució de pacients per cada estatina i dosi total no variava entre grups. Més casos que els controls van rebre una medicació concomitant amb fibrats, mentre que l’ús d’antagonistes de canal de calci i niacina va ser més freqüent en els controls. Aquestes diferències no van assolir significació estadística. No es va rebre amiodarona en casos ni controls. En conjunt, el 32, 0% dels casos i el 28, 6% dels controls van rebre un d’aquests quatre medicaments addicionals (valor χ 2 P = 0, 74). No es va informar que hi hagi casos que hagin rebut altres inhibidors coneguts de CYP3A4 o SLCO1B1 (inhibidors de proteases, antibiòtics macrolides, antifúngics azoles, tiazolidiniones, tacrolimus, cilosposporina o rifampicina).

Taula completa

Entre tot el grup d'estudi, es va observar una tendència no significativa cap a un augment del risc de miopatia amb genotip de risc SLCO1B1 (genotip TC o CC vs TT OR 1, 5, 95% interval de confiança (CI) 0, 58-3, 69, χ 2 P = 0, 21, Fisher's exacte P = 0, 14). La freqüència de l’al·lel C de rs4149056 era similar en els casos (23%) i controls (19%). Per tant, en aquesta cohort de pacients amb una gran varietat d’estatines, la variant rs4149056 no estava associada significativament amb miopatia.

A continuació, es van examinar només aquells pacients que van rebre simvastatina, que consistia en 12 casos i 39 controls. En aquest subconjunt no hi va haver diferències significatives en edat, sexe o dosi de simvastatina. En aquest grup, el genotip SLCO1B1 rs4149056 va proporcionar un risc significatiu de tres vegades més gran de miopatia (OR 3, 2, CI del 95% 0, 83–11, 96, χ 2 P = 0, 042, P exacta de Fisher = 0, 064). La freqüència de l’al·lel ‘C’ va ser del 33% en casos i del 18% en els controls. L’associació del genotip de risc rs4149056 amb miopatia es va mantenir significativa després d’excloure aquells pacients que van rebre fibrat, antagonista de calci o niacina (OR 4, 5, IC del 95% 0, 73–27, 59, χ 2 P = 0, 044, P exacta de Fisher = 0, 085) (taula 2) .

Taula completa

En contrast amb els resultats de simvastatina, en el nombre reduït de pacients que van rebre atorvastatina (10 casos i 35 controls), el genotip SLC01B1 no va proporcionar cap risc augmentat de miopatia (OR 1.06, IC del 95% 0.22-4.80, χ 2 P = 0.48, Fisher's exacte P = 0, 30). La freqüència de l’al·lel “C” no variava entre casos i controls (20 i 19%, respectivament). Aquestes dades suggereixen que l’augment del risc de miopatia associat al genotip rs4149056 pot ser més fort per a la simvastatina que per a altres estatines d’aquesta cohort (figura 1).

Image

El genotip SLCO1B1 rs4149056 influeix en la susceptibilitat a la miopatia en resposta a la simvastatina però no a l'astvastatina. Es mostren ORs i IC del 95% de miopatia amb genotip de risc SLCO1B1 rs4149056 per tipus d’estatina. A tota la cohort de pacients es va observar una tendència poc significativa a augmentar el risc de miopatia en individus amb risc d'al·lel C '. En el subconjunt de pacients administrats amb simvastatina, el genotip rs4149056 va proporcionar un risc augmentat de tres vegades per miopatia (valor d'una χ 2 P de 0 a 0 cua). En canvi, en pacients administrats amb atorvastatina rs4149056 no hi havia risc elevat de miopatia, cosa que suggereix que la influència de SLCO1B1 en la miopatia és específica de l’estatina.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Discussió

La miopatia associada a l'estatina és una reacció adversa rara, però clínicament important. Actualment, no tenim la capacitat d’identificar pacients amb alt risc de desenvolupar aquesta complicació. Recentment, les variants del gen SLCO1B1 es van identificar com un factor de risc significatiu de la miopatia associada a simvastatina. 10 Es van identificar pacients de dues grans clíniques de lípids amb un fenotip extrem format per elevacions de CK 10 vegades superior al límit superior de la normal. Hem escollit un fenotip bioquímic que no pas un fenotip clínic, perquè l'associació entre símptomes musculars i descobriments objectius de dany muscular és feble. Els nostres resultats confirmen que la variant rs4149056 de SLCO1B1 influeix en la miopatia associada a simvastatina i suggereixen que aquesta associació és menys significativa per a l’astvastatina.

Basant-nos en els nostres càlculs de potència, teníem una potència superior al 80% per identificar una associació de rs4149056 amb miopatia a tota la cohort amb una mida d’efecte de 3.0 o superior. Per tant, és probable que la manca d’associació d’aquest SNP amb miopatia en una cohort de pacients amb una varietat d’estatines representi un error de tipus II. Aquesta troballa indica que és probable que rs4149056 influï la miopatia en resposta a les estatines en general. En canvi, la mostra de 10 casos i 34 controls amb atorvastatina proporciona només un 44-52% de potència per detectar una associació amb miopatia amb un tamany d’efecte de 3-3, 5, tal com vam observar per a simvastatina. A més, els CI per a pacients administrats simvastatina i atorvastatina es solapaven. Per tant, tot i que els nostres resultats no admeten una associació entre rs4149056 i miopatia associada a l’astvastatina, la nostra capacitat de refutar aquesta associació és limitada a causa del nombre relativament reduït de pacients amb aquest fenotip extrem, i aquesta troballa hauria de considerar-se generadora d’hipòtesis. En pacients que van rebre simvastatina, la OR de miopatia de 3, 2 per genotip, o 2, 3 per al·lel 'C', és inferior a la reportada a l'estudi de la CERCA (al·lel 4, 5 per 'C'), però similar a l'estudi de protecció cardíaca de la replicació. Cohorte (2, 6 per al·lel C '), 10 que suggereix que la veritable magnitud de l'efecte de SLCO1B1 és probable dins d'aquest rang. La dosi mitjana de simvastatina a la nostra població (∼ 30 mg) va ser inferior a la de l’estudi de RECERCA (80 mg) i l’estudi de Protecció del cor (40 mg) i per tant, els nostres resultats estenen aquesta associació a dosis més baixes d’aquest medicament.

SLCO1B1 media el transport d’estatines als hepatòcits, incloent simvastatina i atorvastatina. 15 La freqüència de l’al·lel menor de rs4149056 oscil·la entre <1% en nigerians ioruba a més d’un 20% en poblacions europees (dades Hapmap). La substitució valina a alanina a l’aminoàcid 174 que és introduïda per aquest SNP sembla ser una variant funcionalment important, ja que els individus heterozigots o homozigots d’aquest SNP han augmentat les concentracions de fàrmac al plasma després de l’administració oral d’una varietat d’estatines. 16, 17 A més, a les cèl·lules HeLa transfectades, el polimorfisme rs4149056 dóna lloc a un transport de substrats reduït, 18 donant suport encara al concepte que es tracta d’un al·lel d’activitat baixa que es tradueix en una disminució de la captació d’estatina per hepatòcits. Per tant, sembla probable que aquest SNP afecti directament la miopatia associada a simvastatina, potencialment a través d’un efecte en les concentracions de medicaments plasmàtics, i no és només un marcador per a una variant propera en el lligament del desequilibri amb rs4149056.

L’impacte de la variant rs4149056 sobre el metabolisme de l’estatines sembla diferir entre diferents estatines. Pasanen et al. va administrar àcid simvastatina oral, atorvastatina i rosuvastatina a voluntaris sans i va comparar l'àrea sota la corba de concentració plasmàtica (AUC) entre individus basant-se en els seus genotips rs4149056. 16, 17 Per a l’àcid simvastatina, l’ASC es va incrementar un 221% en individus CC genotip ( n = 4) en comparació amb els individus TT de tipus salvatge ( n = 16). Per a l'astvastatina, l'ASC va augmentar un 145% i per a la rosuvastatina un 62% (anàlisi d'unidireccional de la variància P <0, 05 per a la diferència en AUC entre tres estatines). Aquestes dades indiquen que l'efecte de rs4149056 és major per a simvastatina i menys per a atorvastatina i rosuvastatina, i proporcionen un correlat farmacocinètic in vivo pel risc farmacogenètic diferencial que hem observat entre simvastatina i atorvastatina. La rosuvastatina s'ha associat amb un risc més elevat de miopatia en comparació amb altres estatines en alguns estudis. 19 Només un pacient de la nostra cohort va rebre rosuvastatina, però les dades farmacocinètiques disponibles prediuen que la miopatia associada a aquest fàrmac estaria menys influïda pel genotip rs4149056. Un efecte més fort del genotip rs4149056 en pacients amb simvastatina en comparació amb atorvastatina també s'ha notificat en pacients amb símptomes més lleus consistents en informes subjectius de miàlgia, interrupció del fàrmac o valors de CK superiors a tres vegades el límit superior del normal. 11

En resum, els nostres resultats proporcionen més suport per al paper important de SLCO1B1 en la influència de la miopatia relacionada amb simvastatina. És important destacar que les nostres dades suggereixen que aquesta associació pot no existir o pot ser més dèbil per a altres estatines i, per tant, plantegen la possibilitat que els pacients que tinguin un risc elevat de miopatia associada a la simvastatina en virtut del seu genotip SLCO1B1 puguin tenir un menor risc de miopatia si es tracta amb una estatina alternativa.