Distribució de polimorfismes genètics associats amb la resposta antiviral del virus de l'hepatitis c (VHC) en una població multiètnica i mesclada | la revista farmacogenòmica

Distribució de polimorfismes genètics associats amb la resposta antiviral del virus de l'hepatitis c (VHC) en una població multiètnica i mesclada | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • Variació genètica
  • Hepatitis C
  • Farmacogenètica

Resum

La prevalença de polimorfismes genètics identificats com a predictors de la depuració del virus de l’hepatitis C induïda terapèuticament (VHC) difereix entre els grups ètnics. Tanmateix, hi ha una informació poc freqüent sobre la seva prevalença a les poblacions sud-americanes, la formació genètica de les quals és molt apreciada. Per tant, els polimorfismes d’un nucleòtid rs12979860, rs1127354 i rs7270101 es van caracteritzar en 1350 individus sans i es va avaluar l’ètnia en 259 mostres seleccionades aleatòriament. La freqüència de rs12979860CC, associada a la resposta al tractament amb VHC i rs1127354nonCC, relacionades amb la protecció contra l’anèmia hemolítica, van ser significativament més elevades entre individus amb haplogrups nord-americans materns i paterns (64, 5% i 24, 2%), intermedis entre mostres mesclades (44, 1%) i el 20, 4%) i la més baixa per a individus amb ascendència nord-americana (30, 4% i 6, 5%). Aquest és el primer estudi sistemàtic centrat en l'anàlisi dels predictors de VHC de resposta antiviral i d'ètnia a les poblacions sud-americanes. La caracterització d’aquestes variants és fonamental per avaluar el risc-benefici d’un tractament antiviral segons l’ascendència del pacient en poblacions mesclades.

Introducció

La infecció pel virus de l’hepatitis C (VHC) és un problema de salut important que afecta 130 milions d’individus a tot el món. 1 Tot i que aproximadament el 25% dels individus exposats al VHC pot netejar el virus de manera espontània, la majoria s’infecta de manera permanent. La infecció crònica per VHC provoca danys progressius del fetge durant un període d’anys o dècades i fins i tot càncer de fetge. 2, 3

Durant l’última dècada, l’estàndard d’atenció per al tractament de l’hepatitis C crònica ha estat la combinació d’interferó-alfa pegilat (PEG-IFN) -2a o -2b i ribavirina (RBV). 4 Aquests conjugats semi-sintètics de proteïna i polímer d’IFN amb una cadena de polietilenglicol (PEG) protegeixen la proteïna de la degradació; reduir la immunogenicitat; i perllongar l’exposició al fàrmac mitjançant una absorció sostinguda, un volum de distribució restringit i una elevada concentració sèrica sostinguda. D'altra banda, RBV és un analògic ribonucleòsid de guanosina amb mínima activitat antiviral contra el VHC. Tot i això, demostra un important sinergisme clínic quan s’administra en combinació amb IFN. 4

A més de la seva efectivitat limitada, aquesta teràpia està associada a efectes adversos importants que justifiquen la reducció de la dosi o la suspensió del tractament, amb una consegüent disminució de les taxes de resposta. 5

Tots els factors esmentats anteriorment van augmentar la necessitat de noves opcions terapèutiques. En aquest sentit, s’han desenvolupat 50 nous fàrmacs, denominats col·lectivament antivirals d’acció directa (DAA) per actuar contra les proteïnes essencials que utilitza el VHC per a la replicació. 5 El 2011, l’Administració dels Aliments i Medicaments dels EUA va aprovar el boceprevir i el telaprevir i la teràpia de triple combinació, inclòs qualsevol d’aquests dos DAA, actualment es recomana per a pacients infectats amb el genotip de VHC 1. 5

Recents estudis d'associació sobre tot el genoma han identificat un polimorfisme d'un nucleòtid únic (SNP) rs12979860, en el cromosoma 19q13.13, a prop del gen interleucina 28B (IL28B; o IFNL3), com un predictor important de la depuració del VHC espontani o terapèutic induït després del PEG- Teràpia IFN / RBV. 6, 7, 8, 9

La correlació de rs12979860 amb la resposta terapèutica va ser validada per diversos grups i a través de diferents genotips de VHC 10, 11, 12, 13, així com en individus co-infectats amb el VIH. El genotipat IL28B 14, 15 s'ha convertit en una eina de diagnòstic important per al maneig de pacients infectats amb VHC i continuarà essent important per als nous esquemes de tractament amb DAA en combinació amb IFN 16 i fins i tot en règims lliures d'IFN. 17

La teràpia amb VHC és difícil de tolerar amb una morbilitat associada significativa. Entre els efectes adversos importants que poden comprometre l’eficàcia de la teràpia amb VHC, l’anèmia hemolítica induïda pel RBV sovint obliga a ajustar la dosi, a les interrupcions del medicament i / o a l’ús d’eritropoietina, cosa que complica el maneig i en última instància comporta una resposta reduïda. 18, 19 Per tant, la possibilitat de marcadors predictius de resposta al tractament permet tant pacients com clínics prendre decisions més adequades quant al risc-benefici del tractament i la probabilitat d’èxit per a cada individu.

El gen local responsable de l’anèmia hemolítica induïda per RBV es troba en el gen de la inosina trifosfatasa (ITPA), que codifica una inosina trifosfat pirofosfathidrolasa (ITPase), una proteïna que hidrolitza inosina trifosfat (ITP) al seu derivat monofosfat. 20 El senyal d’associació s’explicava completament per dues variants funcionals del gen ITPA: una variant missense a l’exó 2 (rs1127354) i un SNP alterador d’esplices a l’intró 2 (rs7270101) que condueixen a una deficiència de ITPase, una enzimopatia benigna dels glòbuls vermells caracteritzada per acumulació d’ITP en eritròcits i associat a un efecte protector contra l’anèmia hemolítica induïda per RBV en pacients infectats amb VHC. 21, 22, 23, 24

S’ha suggerit que les variants d’ITPA poden romandre predictives en l’ambientació de pacients infectats amb VHC / VIH tractats amb PEG-IFN més RBV, així com en teràpia de triple combinació amb telaprevir. 25, 26, 27

A més, estudis recents han demostrat que la presència de no-CC a rs1127354 (independentment del genotip rs7270101) està fortament associada a la protecció contra l’anèmia induïda per RBV i influeixen molt en els nivells d’hemoglobina així com la necessitat de la reducció de la dosi de RBV i l’ús d’eritropoietina. 28, 29, 30

La deficiència d’ITPA també s’ha estudiat en el context de la toxicitat de tiopurina en diverses malalties, inclosa la malaltia inflamatòria intestinal, la leucèmia limfocítica aguda i el rebuig dels trasplantaments. Una deficiència de S-metiltransferasa i de tiopurina amb esdeveniments adversos i estudi d'abandonament en teràpia azatioprina en un estudi prospectiu de la malaltia de Crohn. Clin Chem 2005; 51: 2282–2288. "Href =" / articles / tpj201420 # ref31 "aria-label =" Referència 31 "> 31, 32 Tot i que el mecanisme encara no està totalment elucidat, hi ha una tendència al consens que els polimorfismes ITPA causin un medicament advers. reaccions en teràpia amb medicaments de tiopurina azatioprina i 6-mercaptopurina. A i deficiència de S-metiltransferasa de tiopurina amb esdeveniments adversos i estudi d'abandonament en teràpia azatioprina en un estudi prospectiu de la malaltia de Crohn. Clin Chem 2005; 51: 2282–2288. " href = "/ articles / tpj201420 # ref31" aria-label = "Referència 31"> 31, 32 Per tant, les conseqüències farmacogenètiques de l'ITPA semblen ser beneficioses i perjudicials en funció de la teràpia implicada.

La prevalença d’aquests polimorfismes difereix entre les ètnies; per exemple, l’observació que l’al·lel C de SNP rs12979860 és menys freqüent entre els individus d’ascendència africana en relació amb els d’ascendència europea podria explicar en part la discrepància en la freqüència d’aparició vírica espontània en aquests dos grups ètnics, on la depuració es produeix en el 36, 4. % de les infeccions per VHC en no africans, però només un 9, 3% en africans. Tanmateix, hi ha una informació poc freqüent sobre les poblacions sud-americanes, que tenen un bagatge genètic molt elevat, amb aportacions de nadius, europeus i africans. 33

Per tant, l'objectiu d'aquest estudi era determinar la prevalença d'aquests SNP en la població sana de diferents ètnies residents a l'Argentina.

Temes i mètodes

Estudiar població

Aquest estudi va ser aprovat pel Comitè d'Ètica de Recerca de l'Hospital italià de Buenos Aires (CEPI Nº 1701) i realitzat segons la Declaració de Hèlsinki.

Després de signar una declaració de consentiment informada a la inscripció, es van obtenir 1 ml de sang EDTA o escorcolls bucals de 1350 voluntaris no relacionats que van mostrar resultats serològics negatius per anticossos anti-VHC (AxSYM, Abbott, Chicago, IL, EUA). Totes les mostres van ser recollides –entre el període 2012–2013– pel banc d’ADN i sang de l’Hospital italià de Buenos Aires, l’Institut de Virologia “Dr. José María Vanella” de la Universitat Nacional de Còrdova a la ciutat de Còrdova i el banc de sang de la Hospital de Maternitat 'Sardá' de Buenos Aires. La mida de la mostra es va calcular amb un interval de confiança del 95% i un nivell de precisió de 0, 1 sobre la base de la població resident a l'àrea metropolitana i central de l'Argentina (tal com indica el Cens nacional del 2010). 34

La demografia dels subjectes reclutats es mostra a la taula 1. Els voluntaris es van agrupar, segons el seu lloc de naixement, en argentins, bolivians, peruans i paraguaians (taula 1).

Taula completa

Aïllament de l’ADN genòmic i genotip d’IL28B i ITPA

L’ADN genòmic es va extreure de la sang sencera mitjançant el kit d’ADN de FlexiGene (QIAGEN, GmbH, Hilden, Alemanya) i de les bomboletes bucals mitjançant QIAamp DNA Blood Mini Kit (QIAGEN) seguint el protocol del fabricant.

Els SNPs rs1127354 (ITPA), rs7270101 (ITPA) i rs12979860 (IL28B) es van amplificar per PCR a partir d’ADN genòmic aïllat amb polimerasa Taq estàndard (Inbio-Highway, Tandil, Argentina). 35, 36 Els fragments amplificats per PCR es van seqüenciar bidireccionalment mitjançant el sistema químic Big-Dye Termination (Applied Biosystems, Life Technologies Corp., Foster City, CA, EUA). El cromatograma de seqüenciació es va analitzar mitjançant la versió 7.1.3.0 de l'editor d'alineació de seqüenciació de BioEdit, versió 7.1.3.0, per discriminar entre homozigots i heterozigots.

El grau de deficiència d’ITPA –i per tant el risc d’anèmia hemolítica induïda per RBV– es va calcular d’acord amb l’efecte combinat d’ambdues variants d’ITPA sobre l’activitat d’ITPA, tal com es descriu a altres llocs. 23 Breument, la deficiència en ITPA va ser del 0% per rs1127354C / C + rs7270101A / A, 40% per rs1127354C / C + rs7270101A / C, 70% per rs1127354C / A + rs7270101A / A, 70% per rs1127354C / C + rs72 90% per a rs1127354C / A + rs7270101A / C i 90% per a rs1127354A / A + rs7270101A / A.

Avaluació molecular de la descendència

En 259 mostres seleccionades aleatòriament (103 d'Argentina, 56 de Bolívia, 50 de Perú i 50 de Paraguai), es va avaluar l'ètnia tant en llinatges materns com paterns mitjançant l'anàlisi dels haplogrups en l'ADN mitocondrial (haplogrups A2, B2, C i D1) i Y-SNPs (haplogrups E1b1b, G2a, I, J2, R1b1b2, Q1a3a) que utilitzen PCR en temps real seguits de fusió d'alta resolució com es va descriure anteriorment. 37

Anàlisis estadístiques

La prova exacta de Fisher es va utilitzar per a l'anàlisi estadística. Es va considerar estadísticament significatiu un valor P <0, 05. La correlació entre el nombre d’individus homozigots i heterozigots observats i els nombres estadísticament previstos de l’equilibri de Hardy – Weinberg es va avaluar mitjançant proves d’adequació de la bondat de qui-quadrat.

Resultats

Freqüència del genotip dels polimorfismes

L'objectiu d'aquest estudi era determinar la prevalença d'aquests SNP en la població sana de diferents ètnies residents a l'Argentina, es van estudiar 1350 voluntaris anti-VHC no relacionats.

Les dades mostren que la freqüència del genotip dels SNP rs12979860, rs1127354 i rs7270101 diferia molt entre les poblacions sud-americanes estudiades (taula 2).

Taula completa

Pel que fa al polimorfisme IL28B (rs12979860), el genotip CC –relacionat amb una resposta favorable al tractament– va ser significativament més freqüent entre els argentins que entre els bolivians, els peruans o els paraguaians (taula 2).

Pel que fa als polimorfismes ITPA, la freqüència del genotip rs1127354CC -relacionat amb el risc més alt d’anèmia hemolítica induïda per RBV- va ser significativament menor per als argentins en comparació amb els altres grups (taula 2). A més, la freqüència del genotip rs7270101AA va ser significativament menor per als argentins en comparació amb bolivians i peruans, però similar per als paraguaians (taula 2).

No es va observar cap diferència estadística significativa quan es va comparar la prevalença d’aquests polimorfismes entre els individus nascuts a les regions centrals (Còrdova, Santa Fe i La Pampa) i metropolitanes (Buenos Aires) de l’Argentina (dades no mostrades).

La distribució de portadors homozigots i heterozigots fou coherent amb les expectatives de l'equilibri de Hardy – Weinberg (test de bondat d'ajustament del quadrat: P > 0, 05 per a tots els polimorfismes de tots els grups).

Predicció de l'anèmia hemolítica induïda per RBV

Es van definir genotips ITPA que porten l'al·lel menor (rs1127354 A, rs7270101 C), ja sigui en estat homozigot o heterozigot, com a genotips protectors, ja que s'han associat amb deficiència d'ITPA i risc mínim d'anèmia provocada per VBV. La consideració d’ambdós polimorfismes va provocar prediccions de diferents graus de deficiència d’ITPA, de la següent manera: en conjunt, el 35, 4% dels argentins presentaven algun grau de deficiència d’ITPA davant del 4, 9% dels bolivians ( P <0, 0001), el 7, 9% dels peruans ( P <0, 0001) i el 30, 6% dels paraguaians ( P = 0, 3755; taula 3).

Taula completa

Avaluació molecular de la descendència

Existeixen diferències significatives en el component d'ascendència de les poblacions estudiades. Si es compara amb bolivians, peruans i paraguaians, la prevalença dels haplogrups materns i paterns nadius americans era la més baixa per als argentins (figures 1 i 2).

Image

La prevalença dels haplogrups d'ADN mitocondrials (mtDNA) entre argentins, bolivians, peruans i paraguaians. * P <0, 0001 quan es compara argentins amb els altres grups.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint
Image

Prevalença dels haplogrups d'haplogrups entre argentins, bolivians, peruans i paraguaians. * P <0, 01, ** P <0, 0001 quan es compara argentins amb els altres grups.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Influència dels components ètnics en la distribució del genotip

El SNP rs12979860 es va distribuir desigualment entre els individus amb ascendència nord-americana no autòctona en comparació amb els amb ascendència nativa nord-americana (llinatges materns o paterns), essent significativament més alta la freqüència del genotip rs12979860CC en aquells amb haplogrups americans no nadius en comparació amb els amb indígenes. Haplogroups americans (figures 3 i 4).

Image

Prevalença de genotips de polimorfisme d’un nucleòtid (SNP) rs12979860 (gen IL28B), gen rs1127354 i rs7270101 (inosina trifosfatasa (ITPA)) entre mostres d’ascendència materna nord-americana i nord-americana. * P <0, 05, ** P <0, 01. mtDNA, ADN mitocondrial.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint
Image

Prevalença de genotips de polimorfisme d’un nucleòtid (SNP) rs12979860 (gen IL28B), rs1127354 i gen rs7270101 (inosina trifosfatasa (ITPA)) entre mostres d’ascendència paterna nord-americana i nord-americana. * P <0, 05, ** P <0, 01.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Es van observar resultats similars quan es va analitzar la relació entre el polimorfisme rs1127354 en el gen ITPA i l'ascendència. La freqüència del genotip CC va ser significativament més baixa entre les mostres amb ascendència materna o paterna nord-americana no autòctona en comparació amb les que presentaven haplogrups materns o paterns nadius americans (figures 3 i 4). No obstant això, no es va trobar cap diferència estadística entre la prevalença del genotip AA de rs7270101 entre mostres amb ascendència nord-americana i nord-americana no autòctones (figures 3 i 4).

Quan es va analitzar la prevalença d’aquests polimorfismes predictius segons l’ascendència combinada de les mostres (tant llinatges materns com paterns), el genotip CC ‘favorable’ de rs12979860 (gen IL28B) va ser significativament més elevat entre les mostres amb matèries maternes i paternes no natives americanes. haplogroups, intermedi entre mostres barrejades i més baix per mostres amb ascendència nativa nord-americana (Figura 5).

Image

Prevalença de polimorfismes d’un nucleòtid (SNPs) rs12979860 (gen IL28B), rs1127354 i rs7270101 (gen inosine triphosphatase (ITPA)) entre mostres d’ascendència nord-americana materna i paterna, ascendència materna i paterna nativa nord-americana i materna Llinatges americans no nadius (mostres barrejades). * P <0, 05; ** P <0.01 quan es comparen mostres de llinatges materns i paterns llinatges nord-americans amb els altres grups. mtDNA, ADN mitocondrial.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Es van trobar resultats similars quan es va analitzar el polimorfisme rs1127354 del gen ITPA. La freqüència del genotip CC va ser significativament més baixa entre les mostres amb haplogrups nord-americans materns i paterns, intermèdia entre mostres barrejades i la més alta per mostres amb ascendència nativa nord-americana (Figura 5). No obstant això, no es va trobar cap diferència estadística quan es va realitzar l’anàlisi de la prevalença del genotip AA de rs7270101 (Figura 5).

Discussió

Aquest és el primer estudi sistemàtic centrat en l'anàlisi dels polimorfismes relacionats amb la resposta antiviral en infecció pel VHC i l'ètnia en diferents poblacions sud-americanes. A continuació, s'informa d'un biaix significatiu en la distribució de polimorfismes predictius de resposta al tractament amb VHC segons l'ascendència.

La prevalença de factors genètics d’amfitrió àmpliament associats amb la resposta al tractament amb VHC i la protecció contra l’anèmia hemolítica induïda pel RBV va ser més alta entre els argentins que altres poblacions sud-americanes. La complexa fotografia d’ascendència genètica detectada a la població resident a l’Argentina pot ajudar a explicar les diferències estadístiques significatives. Si es compara amb les poblacions bolivianes, peruanes i paraguaianes, la freqüència dels haplogrups materns i / o paterns nadius americans era la més baixa per a les mostres recollides de l'Argentina central i metropolitana, com s'ha informat anteriorment. 33 A aquesta regió de l'Argentina, el component d'ascendència europea és el més freqüent en els llinatges materns i paterns, seguit dels nadius americans i, en menor mesura, dels haplogrups africans. Per tant, aquestes dades suggereixen que el component europeu seria predominant entre les mostres argentines amb haplogrups materns nord-americans analitzats en aquest estudi.

Els resultats aquí presentats per a les mostres de nadius i nadius americans són coherents amb les freqüències descrites anteriorment per a les ILPB IL28B i ITPA a les poblacions europees i natives. 8, 38, 39

Pel que fa al polimorfisme IL28B, s'ha observat la prevalença de rs12979860 en 102 subjectes sans de l'Argentina central, però, per desgràcia, encara es desconeix els components d'ascendència d'aquesta població. 40 A més, aquest SNP ha estat genotipat en 51 poblacions mundials ( n = 2371) a partir de la base de dades ALlele FREquency (ALFRED). 8, 38 Tanmateix, aquest detallat estudi no va incloure cap mostra argentina ni paraguaiana, i el nombre de les obtingudes de poblacions peruanes i bolivianes va ser limitat.

Quant als polimorfismes ITPA, Marsh et al. 39 ha estudiat la distribució d’al·lels relacionats amb la deficiència d’ITPA en múltiples poblacions mundials. La freqüència més alta es va observar a les comunitats asiàtiques, seguida de les poblacions caucàsiques i africanes. D’acord amb els nostres resultats obtinguts entre poblacions amb alta freqüència d’ascendència nord-americana, les mostres mexicanes i peruanes analitzades per aquest grup van mostrar la menor prevalença d’al·lels relacionats amb deficiència d’ITPA. 39

Segons el que sabem, aquest és el primer estudi que ha informat de la prevalença de polimorfismes relacionats amb la resposta antiviral en la infecció pel VHC en una població sud-americana sana afixada.

La distribució global de freqüències d’al·lels per rs12979860 (gen IL28B) mostra un patró sorprenent en què l’al·lel C favorable està gairebé fixat a tota l’Àsia oriental, té una freqüència intermèdia a Europa i és l’al·lel menor d’Àfrica. Curiosament, l’elevada freqüència de l’al·lel C que es troba a l’Àsia nord i oriental no es reflecteix en la seva freqüència en poblacions nord-americanes. El fet que una variant comuna tingui un impacte tan fort en la infecció per VHC pot indicar que realment ha estat sota pressió de selecció.

Cercar evidències de selecció natural és una estratègia atractiva per comprendre la rellevància d’un determinat gen per a la supervivència de l’hoste donant, per exemple, una major resistència a les malalties infeccioses.

La dispersió dels primers humans d’Àfrica a Europa, Àsia i Amèrica, cadascun amb diferents climes, patògens i fonts d’aliments, va variar les pressions selectives que van desafiar les poblacions humanes. A més, els efectes de la selecció es van poder accentuar amb els canvis notables en la grandària de la població, la densitat de població i les condicions culturals que van acompanyar la introducció de l’agricultura al començament del neolític ∼ fa 10 000 anys. 41, 42 Avui en dia, les conseqüències funcionals de les variants genètiques que facilitaven la supervivència en poblacions humanes ancestrals podrien estar en les diferències fenotípiques entre individus i grups. Per tant, l’anàlisi de la variació genètica en poblacions s’ha convertit en un element central per comprendre la funció dels gens. 43

Utilitzant un enfocament de la genètica evolutiva, que investiga la forma en què les infeccions han configurat la variabilitat dels gens de defensa de l’hoste mitjançant selecció natural, Manry et al. 44 han demostrat que l’IFN de tipus III és l’únic grup d’IFN en què les pressions selectives han implicat processos d’adaptació restringida geogràficament, revelant que la variació genètica d’aquests gens ha conferit un avantatge selectiu a poblacions humanes específiques. De fet, s'ha informat que el SNP rs12979860 del gen IL28B ha estat seleccionat positivament en europeus i asiàtics, molt probablement en augmentar la resistència a la infecció vírica. 44 Tenint en compte la naturalesa crònica i insidiosa de la patogènesi del VHC, és poc probable que el VHC, almenys en la seva forma moderna, sigui realment responsable de la pressió de selecció exercida sobre el gen IL28B. A la vista d’això, s’ha estimat que altres flaviviruses ancestrals i més virulents són responsables de les petjades selectives observades. Per a això, serà d'interès determinar si els polimorfismes IL28B han estat també sota els efectes de la selecció natural en poblacions nadives d'Amèrica.

A més, l'elevada freqüència de deficiència d'ITPA que es troba a Àsia tampoc es reflecteix en la seva freqüència en poblacions nord-americanes. Segons el nostre coneixement, no hi ha cap informe que indiqui si el gen ITPA ha estat sota els efectes de la selecció natural en poblacions mundials.

A l'Argentina, la prova IL28B, però no la ITPA, ha estat recomanada per a tots els pacients infectats amb VHC abans de la teràpia. 45 Tanmateix, la seva accessibilitat es limita a les cobertes per una assegurança mèdica privada. En conseqüència, és probable que aquest estudi tingui almenys dues implicacions directes: (i) destaca la importància de la caracterització prèvia d’aquestes variants per avaluar el risc-benefici d’un tractament antiviral segons l’ascendència del pacient, particularment en poblacions multiètniques i mesclades; i (ii) insta a la incorporació de proves de factors genètics d’hoste a tots els perfils de pacients amb VHC a l’Argentina per ajudar a predir la resposta i personalitzar la teràpia i / o la dosi abans del començament. Aquesta predicció canviarà el “cost / benefici” del tractament i pot ajudar a animar els pacients amb variants favorables a sotmetre’s al tractament i a tranquil·litzar-los durant un llarg i sovint difícil tractament. Com que el nombre d’opcions terapèutiques s’està ampliant en els propers anys, això pot ajudar a simplificar i optimitzar els algoritmes de tractament.

A més, a les regions on prevalen pacients amb ascendència nativa nord-americana -i, per tant, variants genètiques menys favorables-, cal tenir en compte els problemes d’eficàcia de la teràpia. Cal estudiar l’efecte d’ampliar la durada del tractament amb PEG-IFN / RBV o d’afegir un tercer o quart agent a les taxes de resposta en aquestes poblacions particulars.

En les dècades futures, es preveu que el nombre de pacients infectats amb VHC augmentarà a causa de l'absència de vacuna efectiva i la quantitat insuficient de consciència pública i mesures preventives, especialment en els països en desenvolupament. 1, 46 Com a conseqüència, els resultats aquí presentats impliquen una crida sense precedents de rellevància singular per a la salut pública regional, l’antecedència genètica de la qual s’admet molt amb una contribució important –en algunes zones i països– de components d’ascendència nativa nord-americana.