Dpp6 com a gen candidat a la discinèsia tardiva induïda per neurolèptics | la revista farmacogenòmica

Dpp6 com a gen candidat a la discinèsia tardiva induïda per neurolèptics | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • Predisposició genètica a la malaltia
  • Trastorns del moviment
  • Farmacogenogenia
  • Esquizofrènia

Resum

Es va implementar un enfocament en dos passos per detectar variants de gen predictors potencials per discinèsia tardiva induïda per neurolèptics (TD) en subjectes esquizofrènics. Primer, es van analitzar associacions mitjançant una matriu SNP de tot el genoma (Illumina HumanHapCNV370) en 61 pacients d’esquizofrènia japonesa amb TD resistent al tractament i 61 pacients d’esquizofrènia japonesa sense TD. A continuació, es va realitzar una anàlisi de replicació en 36 TD amb resistència al tractament i 138 subjectes no TD. Una associació d'un SNP al gen DPP6 (dipeptidyl peptidase similar a la proteïna-6), rs6977820, l'associació més prometedora identificada per la pantalla, va ser significativa en la mostra de replicació (al·lèlica P = 0.008 en la mostra de replicació, al·lèlica P = 4.6 × 10 −6, proporció de probabilitats 2, 32 a la mostra combinada). L’SNP està situat a l’intron-1 del gen DPP6 i l’al·lel de risc es va associar amb la disminució de l’expressió del gen DPP6 a la còrtex prefrontal postmortem humana. L’administració crònica d’haloperidol va augmentar l’expressió de Dpp6 als cervells del ratolí. DPP6 és una subunitat auxiliar de Kv4 i regula les propietats de Kv4, que regula l’activitat de les neurones dopaminèrgiques. Els resultats d’aquest estudi indiquen que una resposta alterada de Kv4 / DPP6 a l’administració neurolèptica a llarg termini està implicada en la TD induïda per neurolèptics.

Introducció

La discinesia tardiva (TD) és el moviment involuntari de la llengua, els llavis, la cara, el tronc i les extremitats que es produeix en pacients que estan sotmesos a tractament a llarg termini amb medicació antipsicòtica. La TD és sovint intractable al tractament i la presència de TD intractable s’associa a una qualitat de vida més pobra. 1 Tot i que estudis recents han indicat que la majoria de pacients no presenten interferències significatives en el funcionament o la qualitat de vida de la TD, 2, 3 identificant pacients amb alt risc de TD, segueix sent una gran prioritat per als psiquiatres en la selecció del tractament. Els antipsicòtics de segona generació han reduït el risc de TD fins a aproximadament l’1% anual en comparació amb el 5% de freqüència amb agents típics, 4, 5 tot i que una revisió recent ha reportat una incidència anual de TD molt més elevada del 3, 9% per als antipsicòtics de segona generació com enfront del 5, 5% dels agents típics. A més, com que els antipsicòtics de segona generació poden tenir alguns altres avantatges respecte als medicaments més antics i més barats, s’ha plantejat dubte sobre la rendibilitat dels antipsicòtics de segona generació quan es basa exclusivament en aquest risc reduït de TD. 2 A causa de la manca de tractaments efectius per a la TD, la seva gestió terapèutica pot resultar problemàtica per als pacients amb esquizofrènia que rebin medicaments antipsicòtics, especialment per a aquells pacients que desenvolupen una TDT intractable. Per tant, sovint es discuteixen les estratègies per prevenir la TD en el context de la seguretat i l’ús de fàrmacs antipsicòtics. 7

No se sap per què només alguns pacients desenvolupen TD, és a dir, encara no estan clars els determinants de l’aparició. Actualment, l'etiologia del TD pot estar relacionada amb la interacció entre els fàrmacs exògens i la predisposició endògena, però la naturalesa del TD és fins ara difícil. A més de l'edat, el gènere i l'ètnia, com a factors de risc suggerits per al TD, el tabaquisme, el consum d'alcohol i l'ús de drogues al carrer també pot augmentar el risc. Hi ha algunes evidències sobre un component genètic de TD 9 i es van realitzar estudis genètics moleculars de TD per identificar gens relacionats amb TD. 10

No s’entén del tot la fisiopatologia de la TD. A més de la hipòtesi de super-sensibilitat de la dopamina de TD, 11, hi ha molts altres models fisiopatològics proposats, incloent canvis en els sistemes de senyalització de neurotransmissors com l’àcid γ-aminobutíric, 12 noradrenalina, 13 serotonina 14 i l’acetilcolina, 15 que estan afectades per neurolèptics. A més d’un enfocament genètic candidat, es van publicar 16 dos estudis d’associació a tot el genoma (GWASs) basats en l’estudi clínic antipsicòtic d’intervenció d’efectivitat (CATIE). 17, 18 També vam informar d'associacions entre polimorfismes d'un nucleòtid únic (SNPs) a la il·lumina Human-1 Genotyping 109K BeadChip i TD a la mostra japonesa, 19 en la qual vam seleccionar 63 SNPs amb valors P al·lèlics <0, 002 i situats a 10 kb. a partir de gens coneguts per a posteriors anàlisis de replicació, i es van trobar tres SNP associats significativament significativament amb TD en la mostra de replicació. Els valors P al·lèlics de la mostra combinada van ser de 2 x 10 −5 per rs2445142 a HSPG2 ; 2 × 10 −4 per rs4738269 a KCNB2 i 6 × 10 −4 per a rs2061051 a GBRG3 , respectivament. També es va informar d'associacions de SNPs en els gens agrupats a la via de senyalització del receptor d'àcid γ-aminobutíric, a través de GWAS, mitjançant l'ús d'Illumina Human-1 BeadChip en una població japonesa. En el present estudi, vam cercar més SNPs associats a TD mitjançant l’ús de l’Illumina HumanHapCNV370 BeadChip per complementar els nostres resultats anteriors mitjançant l’Human-1 BeadChip.

Materials i mètodes

Consideracions ètiques

El comitè d’ètica de cada institució va aprovar l’estudi. Es va obtenir el consentiment informat per part de tots els pacients després d'una explicació adequada de l'estudi.

Temes humans

Els subjectes humans en aquest estudi eren 97 pacients d’esquizofrènia japonesa amb TD resistent al tractament i 199 pacients d’esquizofrènia japonesa sense TD (taula 1), la majoria dels quals s’han descrit en altres llocs. En resum, es van identificar subjectes a hospitals psiquiàtrics situats a les zones de Tòquio i Nagoya del Japó. Tots els pacients van complir els criteris de diagnòstic del Manual de diagnòstic i estadística de trastorns mentals (DSM) -IV 20 per a l’esquizofrènia. Tots els subjectes i els seus pares eren d’origen japonès. Tots els subjectes portaven teràpia antipsicòtica durant almenys 1 any i el seu estat de TD va ser controlat durant almenys un any. La TD es va avaluar segons la versió japonesa de l'Anormal Involuntary Movement Scale (AIMS), que va ser validada per Itoh et al. (1977; en japonès). El 21 TD va ser diagnosticat segons els criteris proposats per Schooler i Kane. 22 Un cop identificat el TD, es va fer un seguiment dels pacients i es van rebre esquemes terapèutics estàndard per a minimitzar els símptomes de TD. Si la TD va persistir després de més d'un any de teràpia, es van considerar pacients amb TD potencialment resistents al tractament. Els pacients amb TD resistent al tractament es van definir com aquells pacients amb moviments discinètics que van persistir més d'un any i no van millorar després d'almenys un any de tractament adequat després dels règims terapèutics recomanats per les pautes de TD. Els pacients amb TD resistent al tractament eren hospitalitzats que havien rebut teràpia antipsicòtica per controlar tant la psicosi com la TD greu persistent. Les opcions de tractament per al TD inclouen una possible reducció dels antipsicòtics, així com el canvi d’antipsicòtics convencionals a atípics, sense recaiguda de les seves condicions psicòtiques. L’estat de TD, així com les condicions psicòtiques, s’havien comprovat cada 2 setmanes durant més d’un any. A partir d’aquestes observacions, es van ajustar i determinar els tipus i les dosis dels medicaments antipsicòtics. Es va plantejar la hipòtesi que la TD resistent al tractament, una forma severa de TD, era adequada per a la detecció d’associació genètica amb TD. En aquest estudi només es van incloure pacients amb TD resistent al tractament com els afectats amb TD. Els pacients en els quals el TD no es va desenvolupar mai malgrat la teràpia antipsicòtica durant més de 10 anys van ser reclutats com a pacients control.

Taula completa

Genotipat i estadístiques

El cribatge d'associació es va realitzar mitjançant el xip Illumina HumanHapCNV370 segons el protocol del fabricant (Illumina, San Diego, CA, EUA). Totes les mostres d’ADN van ser sotmeses a un rigorós control de qualitat per comprovar la fragmentació i l’amplificació. Es van extreure SNPs en cromosomes autosòmics ( n = 290 527). A causa de la petita mida de la mostra i del fet que no se sap que el gènere té un efecte definitiu en la TD, no es van analitzar els SNP del cromosoma X. No hi ha persones que tinguessin tipus de trucada de genotip <97%. La taxa de trucada mitjana del genotip va ser del 99, 7% i l'heterozigositat mitjana de tots els SNP del 30%. Es van genotipar dos parells de mostres duplicats i es va mostrar un 99, 9% d’identitat de genotip. Es van excloure els SNP amb més d’un 5% de genotips que faltaven ( n = 2853) i aquells amb freqüència d’al·lel menor <1% ( n = 28 930) entre els subjectes. Per a genotips que falten <5%, es van excloure els SNP que es desvien de l'equilibri de Hardy – Weinberg ( P <0, 0001; n = 1040). Un total de 257 704 SNP autosòmics van passar el control de qualitat a la mostra.

L'anàlisi de replicació es va realitzar genotipant SNPs mitjançant el mètode TaqMan. La discriminació al·lèlica es va realitzar mitjançant el sistema de detecció de seqüències ABI PRISM 7900HT, mitjançant el programa SDS 2.0 (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA). El genotipat mitjançant sondes TaqMan (Applied Biosystems) es va realitzar dues vegades per a cada SNP, i la concordança del genotip del 99, 7%. La completesa del genotip va ser> 0, 99. Hem tractat aquells genotips no marcats o discrepants com a genotips perduts. Els blocs de l’aplotip del gen DPP6 (dipeptidyl peptidase similar a la proteïna 6) es van visualitzar mitjançant el programa Haploview (//www.broad.mit.edu/mpg/haploview/).

Les associacions al·lèliques entre els SNP i TD, i la sortida de l'equilibri Hardy-Weinberg, es van avaluar mitjançant la prova- 2 o la prova exacta de Fisher. Es va aplicar la correcció de Bonferroni per a comparacions múltiples.

Una associació es va considerar significativa quan el valor P al·lèlic va ser inferior a 1, 9 × 10 −7 en el pas de cribratge i el valor P al·lèlic (una cua) va ser <0, 05 després de la correcció de Bonferroni pel nombre de SNP examinats en el pas de replicació. La potència de la nostra mostra (cas = 61 i control = 61) va ser superior a 0, 7, amb una α de 1, 9 × 10 −7 assumint una freqüència d’al·lel de risc de 0, 3, una prevalença de malaltia de 0, 1 i un risc relatiu genotípic de 4 sota la model multiplicatiu d’herència, calculat mitjançant la calculadora d’energia genètica (//pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/gpc/). La mostra de replicació tenia un poder superior a 0, 7 suposant dos SNP examinats i un risc relatiu genotípic de 2 sota el mateix model en la mostra de cribratge.

Cervells postmortem humans

Es van obtenir exemplars de cervell d’individus d’ascendència europea (australiana) i japonesa. La mostra australiana comprenia 10 pacients esquizofrènics i 10 controls de concordança entre gènere i edat. El diagnòstic d’esquizofrènia es va fer segons els criteris DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) per un psiquiatre i un psicòleg sènior. Els subjectes de control no tenien antecedents coneguts de malaltia psiquiàtrica. Els blocs de teixit es van tallar de la matèria grisa en una zona de la còrtex prefrontal referida com a àrea 9 de Brodmann (BA9). Les mostres japoneses de substància grisa BA9 provinents d’exemplars cerebrals japonesos van comprendre sis pacients esquizofrènics i 11 controls d’edat i de gènere. S'han proporcionat detalls sobre l'estat del cervell postmortem en un altre lloc. 23, 24

Anàlisi de la transcripció de DPP6 al teixit cerebral humà

L’ARN total es va extreure dels teixits del cervell humà mitjançant el reactiu ISOGEN (Nippon Gene Co., Tòquio, Japó). Es va comprovar la qualitat de l'ARN mitjançant un espectrofotòmetre Nanodrop ND-1000 (LMS, Tòquio, Japó) per obtenir una relació òptica de densitat òptica (OD) 260/280 de 1, 8-2 i una OD 260/230 de 1, 8 o superior. Es va analitzar l'expressió dels gens DPP6 mitjançant el sistema de PCR en temps real TaqMan (Applied Biosystems). A partir de l’ARN, l’ADNc es va sintetitzar mitjançant l’ús d’imprimació ReverTra Ace (Toyobo, Tòquio, Japó) i oligo-dT. L’expressió del gen DPP6 es va analitzar mitjançant un sistema de detecció de seqüències ABI PRISM 7900 HT (Applied Biosystems), amb assaigs d’expressió del gen TaqMan per a DPP6 (Hs00157265_m1) i es va normalitzar a l’expressió de reactius de control GAPDH Humans (Applied Biosystems).

Els efectes del genotip a l'expressió DPP6 es van analitzar mitjançant l'anàlisi de la variància seguida de les proves t post-hoc dels estudiants mitjançant l'ús del programari JMP versió 7.0.1 (Institut SAS, Cary, NC, EUA).

Animals

Per examinar els efectes dels tractaments antipsicòtics a llarg termini sobre l’expressió gènica, vam establir dos grups experimentals. Al grup de tractament, els ratolins masculins C57BL / 6J de 4 setmanes van ser tractats amb una injecció intraperitoneal d’1, 0 mg kg −1 d’ aloperoperol ( n = 10) una vegada al dia durant 50 setmanes. El grup de control es va administrar solució salina del vehicle ( n = 10) sota el mateix règim. Els ratolins van morir 4 hores després de la darrera injecció per obtenir teixits cerebrals. L’escorça prefrontal, el cervell mitjà, l’hipocamp, el tàlem i l’estriat es van treure per dissecció i es va extreure l’ARN total mitjançant un kit RNeasy (Qiagen KK, Tòquio, Japó). Després de la síntesi de l’ADNc de mostres d’ARN total, el nivell de transcripció de mostres d’ADNc es va analitzar mitjançant l’assaig d’expressió TaqMan per a Dpp6 (Mm00456605_ml; Applied Biosystems) i es va normalitzar al de rosegadors Gapdh mitjançant els reactius de control de rodadors Gapdh (Applied Biosystems). Es va comparar el nivell mitjà d'expressió relativa del grup tractat amb haloperidol amb els grups salins de cada regió per mitjà de l'anàlisi de la variància.

Resultats

Hem provat l'associació al·lèlica entre cada SNP i TD mitjançant la χ 2- test. La distribució dels valors P al·lèlics per a l’associació dels SNPs amb TD es mostra a la figura 1a juntament amb la figura 1b que mostra la trama quàntil-quàntil. El factor d’inflació genòmica va ser de 1.008. No hem trobat SNPs a nivell de significació a tot el genoma ( P <1, 9 × 10 −7 ) a la mostra de cribratge. La taula 2 mostra els 10 primers SNP que tenien una associació al·lèlica amb TD. La distribució dels genotips dels deu SNP no es va desviar de l'equilibri de Hardy-Weinberg en aquests SNP. Tres d’ells es van localitzar en el gen DPP6 i dos d’ells en el gen SMYD3 . Els tres SNP del gen DPP6 estaven en un bloc de desequilibri d’enllaç (LD) i els dos SNP del gen SMYD3 també estaven en un bloc LD. Per tant, vam seleccionar rs6977820 al DPP6 i rs2485914 als gens SMYD3 , que van mostrar els valors P més significatius per TD en cada bloc LD, per replicar l’associació en una població independent. L’associació entre rs6977820 i TD va ser significativa en la mostra de replicació (valor P al·lèlic (una-cua) = 0, 008); tanmateix, l'associació entre rs2485914 i TD no va ser significativa (valor P al·lèlic (de cua única) = 0, 38) (taula 3). L’associació al·lèlica P- value and odds ratio (95% intervals de confiança) entre rs6977820 i TD van ser 4, 6 × 10 −6 i 2, 32 (1, 61-3, 34) a la mostra combinada. La distribució dels valors P en el gen DPP6 en les mostres de selecció es mostra a la figura 2.

Image

Associació de SNP a tot el genoma amb TD induïda per neurolèptics. ( a ) El –log 10 de valors P no corregits per a l’associació de cada SNP amb TD es traça d’acord amb la seva posició física en cromosomes successius. ( b ) La trama quàntil-quàntil de l'observat versus les probabilitats acumulatives previstes per a l'associació al·lèlica amb TD. SNP, polimorfisme d’un sol nucleòtid; TD, discinesia tardiva.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Taula completa

Taula completa

Image

Associació de SNPs en el gen DPP6 amb TD en les mostres de cribratge. També es mostra LD a les dades de l'HapMap, amb el vermell (negre) que indica un LD alt ( D ′ > 0/8) i el blanc que indica un nivell baix de LD ( D ′ <0.7). A la part inferior es mostren exons. DPP6 , proteïna-com a dipeptidil peptidasa; LD, desequilibri d’enllaç; SNP, polimorfisme d’un sol nucleòtid; TD, discinesia tardiva.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

El SNP rs6977820 estava situat a l'intron-1 i el bloc LD no es va estendre als exons. Per tant, no varem tornar a seqüenciar els exons del gen DPP6 . Es va especular que l’SNP es pot associar als nivells d’expressió de DPP6 i, per tant, vam realitzar una PCR en temps real per a l’associació entre els nivells d’expressió rs6977820 i DPP6 a l’escorça prefrontal postmortem humana. L'anàlisi de la variància va revelar un efecte principal significatiu del genotip ( F (2, 33) = 8, 1, P = 0, 001). No es va produir cap efecte significatiu de la població (australiana o japonesa) ( F (1, 35) = 2, 2, P = 0, 15) ni del diagnòstic (esquizofrènia o control) ( F (1, 35) = 1, 7, P = 0, 20). L’ anàlisi post-hoc va demostrar que els nivells de DPP6 eren significativament més baixos en el genotip AA que en el genotip GG ( P = 0, 0004) o en el genotip AG ( P = 0, 01). Els nivells de DPP6 van ser els més elevats en els subjectes amb el genotip GG, els més baixos en el genotip AA i els intermedis en els amb el genotip AG (Figura 3).

Image

Nivells d’ expressió DPP6 a la regió prefrontal postmortem per genotip. Les puntuacions verticals mostren la mitjana (sem) d'expressió relativa de cadascun dels tres grups genòtics, en comparació amb el nivell mitjà d'expressió gènica en les mostres totals (valors P ); DPP6 , proteïna similar a la dipeptidil peptidasa.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Com que la TD és causada per l’ús a llarg termini de neurolèptics, es van avaluar els efectes de l’administració a llarg termini d’haloperidol en l’expressió del gen Dpp6 . Es van observar nivells d’expressió significativament més elevats de Dpp6 en el prefrontal ( F (1, 17) = 4, 5, P = 0, 05), l’estriatal ( F (1, 17) = 6, 7, P = 0, 02), l’hipocamp ( F (1, 17)) = 7, 7, P = 0, 01) i regions del cervell mitjà ventricular ( F (1, 17) = 7, 9, P = 0, 01) de ratolins després d’un tractament de 50 setmanes amb haloperidol que després d’un tractament de 50 setmanes amb solució salina (figura 4). Durant aquest estudi no es van observar moviments de mastegament vacus en ratolins tractats amb haloperidol.

Image

Efecte de l’haloperidol sobre l’expressió del gen Dpp6 en els cervells del ratolí. Els nivells d'expressió relatius de Dpp6 del còrtex prefrontal, del cervell mitjà, de l'hipocamp, del tàlem i de l'estriat en cervells de ratolí després del tractament amb haloperidol durant 50 setmanes ( n = 10) es van comparar amb els del grup de control de la sal ( n = 10) mitjançant l'estudi de Student t -test. Dpp6 , proteïna similar a la dipeptidil peptidasa.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Discussió

El present estudi va identificar un genotip d'al·lel o de risc en el gen DPP6, que es va associar amb els nivells d'expressió TD i DPP6 inferiors al cervell de la còrtex prefrontal. L’administració a llarg termini d’haloperidol va augmentar l’expressió del gen Dpp6 en ratolins. A partir d’aquestes troballes, es va plantejar la hipòtesi que l’administració a llarg termini de neurolèptics augmentava els nivells de DPP6 al cervell i que una reducció basada genèticament en la capacitat de resposta d’aquesta manera augmenta el risc de TD.

No hi ha hagut informes sobre la relació entre DPP6 i trastorns del moviment. S'ha reportat la supressió del locus DPP6 en esclerosi lateral amiotròfica i autisme. 25, 26 El SNP associat a TD que es troba en aquest estudi, rs6977820, no està inclòs al xip Affymetrix 500K. Tot i això, rs4726411, que es troba en LD amb rs6977820 ( r 2 = 0, 96), està inclòs al xip Affymetrix 500K (//www.broadinstitute.org/mpg/snap/ldsearch.php). S'han publicat dos GWAS a la mostra CATIE. 17, 18 Tanmateix, no s’ha informat una associació del gen SNP DPP6 amb TD. Això pot ser degut a diferències en el disseny de GWAS, definició de TD i / o ètnia entre estudis.

A més de les GWAS de la mostra CATIE, 17, 18, una associació del SNP rs3943552 en el gen GLI2 amb TD va ser recolzada independentment en pacients d’esquizofrènia israeliana d’origen Ashkenazi. 18 Es va informar també d’un gran estudi genètic candidat a TD basat en CATIE. 27 Es van poder avaluar les associacions de la mostra de cribratge japonesa actual entre TD i 24 SNPs que es trobaven entre els resultats més destacats observats en la mostra CATIE. Cinc SNP es van associar a TD amb significació nominal i tots els al·lels estaven en la mateixa direcció de risc entre les mostres CATIE i les japoneses (taula suplementària 1). Aquests resultats indiquen que els SNP comuns associats a la TD més enllà de l'ètnia, així com els SNP prometedors per a una investigació posterior.

En els nostres estudis anteriors, vam cercar associacions entre els SNPs de la Illumina Human-1 Genotyping 109K BeadChip i TD. Hem seleccionat 63 SNP amb valors P al·lèlics <0, 002 i situats a 10 kb de gens coneguts per a una posterior anàlisi de replicació. Un dels SNP, rs1047053, que es troba a la regió 3 'no traduïda del gen DPP6 , va ser inclòs entre els 63 principals SNPs; tanmateix, l'associació no es va replicar. La segona associació més significativa per als SNP del gen DPP6 del xip Illumina Human-1 va ser per rs2052218, que està separada de rs6977820 amb aproximadament 14 kb. Tot i això, l’al·lèlic P = 0.003 es trobava fora dels criteris per a l’anàlisi de replicació de l’estudi anterior. Per tant, no vam examinar més l’associació. En aquest estudi, vam cercar associacions mitjançant l’ús de HumanHap370 BeadChip. La majoria de les assignatures (100 sobre 122) van ser les mateixes que les que es van estudiar utilitzant el Human-1 BeadChip. Tanmateix, un petit nombre de SNP (14 662 SNP) es van solapar i els SNPs de SNP rs2445142, rs4738269 i rs2061051 no van ser inclosos en el BeadChip HumanHap370. Els SNP rs1080333 i rs2919415 de l’HumanHap370 BeadChip, que es troba en LD amb rs4738269 al gen KCNB2 , es van poder analitzar de nou i van mostrar gairebé el mateix valor P al·lèlic amb TD ( P = 0, 0005).

El gen DPP6 s’expressa preferentment en neurones que contenen predominantment Kv4 (neurones piramidals hipocampals, neurones espinoses medianes estriatals i cèl·lules de grànul cerebelós). 28 DPP6 és conegut com a subunitat auxiliar dels canals Kv4 en les neurones del SNC, tot i que pot tenir funcions addicionals no relacionades amb el Kv4 al cervell. 29 Sense DPP6, els canals Kv4 s'activen amb més lentitud i es recuperen més lentament des de la inactivació que els canals de les neurones. Es requereix 30, 31 DPP6 per trànsir eficientment els canals Kv4 a la membrana plasmàtica i regular les propietats funcionals dels canals, i també pot ser important per determinar la localització dels canals a compartiments neuronals específics, la seva dinàmica i la seva resposta a neuromoduladors. 32 El corrent transitori de potassi mediat per canals Kv4 és un objectiu comú de modulació de dopamina en la majoria de tipus de cèl·lules. El tractament crònic amb haloperidol regula la neurona de la dopamina Kv4.3mRNA i un nombre més gran de canals tipus K + funcionals provoca una disminució del tret intrínsec de neurones de dopamina provocades per haloperidol crònic. 34 En aquest estudi, vam observar que l’expressió de Dpp6 es va incrementar mitjançant l’administració d’haloperidol a llarg termini. L’augment de DPP6 pot disminuir la freqüència marcapasos d’alliberament de dopamina, la qual cosa disminueix la sensibilitat a la dopamina. Per tant, es va presentar la hipòtesi que els nivells més baixos de DPP6 trobats en persones amb el genotip de risc rs6977820 poden ser propensos a la super-sensibilitat de la dopamina quan el bloqueig a llarg termini del receptor de la dopamina D2 produeix hipersensibilitat a la dopamina en DRD2.

Cal esmentar diverses limitacions en aquest estudi. La debilitat més gran és la petita mida de la mostra. És difícil trobar una gran quantitat de subjectes que han patit una TD resistent al tractament. Una nova replicació és necessària. A més, tot i que el SNP identificat es va associar als nivells d'ARNm de DPP6 , el mecanisme per a l'associació no s'ha clarificat. Només hem analitzat el cervell de la còrtex prefrontal humana i no hem analitzat els ratolins que mostren una mastegada viscosa induïda només per haloperidol.

El present estudi implica DPP6 en susceptibilitat a TD. Tot i això, no sembla ser l’únic determinant genètic. Estudis de la GWAS, inclosos els nostres, suggereixen que la naturalesa genètica de la susceptibilitat a la TD és herència multifactorial.

Informació complementària

Fitxers Excel

  1. 1.

    Taula suplementària 1

    La informació complementària acompanya el document al lloc web de la revista The Pharmacogenomics (//www.nature.com/tpj)