El polimorfisme de la taqi-b drd2 i la seva relació amb l'abstinència de tabaquisme i els símptomes de desistiment | la revista farmacogenòmica

El polimorfisme de la taqi-b drd2 i la seva relació amb l'abstinència de tabaquisme i els símptomes de desistiment | la revista farmacogenòmica

Anonim

Resum

El gen del receptor de dopamina D2 ( DRD2 ) té polimorfismes que s’han relacionat amb la regulació del sistema de dopamina i amb una major prevalença de fumar. El present estudi va examinar la relació dels polimorfismes DRD2 Taq I-A i -B amb el resultat clínic a curt termini (abstinència i símptomes de retirada), recollits a partir de les dades del diari (14 d'abandonament i 42 post-cessament) entre els fumadors ( n = 116 ) tractat amb el pegat de nicotina més venlafaxina o placebo. Els resultats van mostrar que els fumadors B1 / B1 o B1 / B2 eren menys propensos a ser abstinents en un dia determinat que els homozigots per a l'al·lel Taq I-B2. Es van trobar interaccions de temps de Taq I-B × DRD significatives per a diverses de les escales de retirada, cosa que indica que aquells fumadors amb genotips B1 / B1 o B1 / B2 tendien a informar més símptomes en el temps en comparació amb aquells amb el genotip B2 / B2. No es van trobar interaccions ni efectes principals per al polimorfisme DRD2 Taq I-A. Els resultats demostren que els fumadors homozigots per l’al·lel Taq I-B2 experimenten una millora progressiva dels símptomes d’abstinència autoreal·lats mentre els fumadors amb l’al·lel Taq I-B1 mostren poc canvi.

Introducció

La nicotina, juntament amb diverses substàncies que comparteixen el potencial d’abús, millora l’activitat de la dopamina en circuits mesolímbics i mesocorticals que es consideren importants per a la recompensa i el reforç del comportament. 1 El paper dels factors genètics en aquestes vies dopaminèrgiques és d'interès per identificar factors de risc per a l'addicció (per exemple, 2, 3, 4 ). Molts gens estan implicats en la regulació del sistema de dopamina i el gen DRD2 és un dels més freqüentment estudiats en trastorns addictius.

El gen del receptor de dopamina humà D2 ( DRD2 ) es troba al cromosoma 11q22 – q23. S'han descrit diversos polimorfismes en DRD2 , inclòs el polimorfisme de longitud de fragment de restricció Taq I-A (RFLP) situat a la regió de flanqueig de 3 ′ 10 000 parells de nucleòtids distants de la regió codificant de DRD2 , i el Taq IB RFLP, situat a l’intron 1, 913 parells de nucleòtids des del codó inicial a l’exó 2, i més a prop de la regió reguladora de 5 ′ de la DRD2 que els més 3 ′ Taq I-A. 5 troballes recents, però, situen ara el polimorfisme Taq I-A dins d’un exó d’un nou gen de proteïna quinasa anomenat “repetició d’anquirina i domini cinasa que conté 1” ( ANKK1 ), que pot influir en la transducció del senyal al sistema nerviós central (SNC). 6 Entre els d'ascendència europea, el polimorfisme Taq I-A està en un desequilibri de vinculació (LD) amb el Taq I-B 5 i el DRD2 C957T, 7 tot i que no amb el polimorfisme Ins-Del- 141C. 8 El C957T i el −141C Ins / Del són al·lels funcionals del gen DRD2 que s'han associat amb l'estabilitat i l'expressió de l'ARNm.

Tant els al·lels Taq I-A1 9, 10, 11 i -B1 10 s'han associat amb una disminució de la densitat del receptor de dopamina D2 a l'estriat, que suposadament proporciona una deficiència de recompensa que podria augmentar l'ús de substàncies en un esforç per compensar el dèficit. Una recent metaanàlisi va suggerir un paper significatiu de l’al·lel Taq I-A1 en el comportament del tabaquisme, la iniciació del tabaquisme, la persistència del tabaquisme i el consum de cigarrets, 12 mentre que una segona metaanàlisi va trobar una prevalença significativament superior de l’al·lel Taq I-A1. en fumadors i no fumadors. 13 A més de l’al·lel Taq I-A1, l’al·lel Taq I-B1 també s’ha relacionat amb una major prevalença de fumar. Per exemple, diversos estudis han informat de taxes de prevalença més elevades de l’al·lel Taq I-A1 o Taq I-B1 en fumadors actuals i antics davant dels no fumadors. 14, 15, 16 Pastorelli et al. 17 van assenyalar que l’al·lel Taq I-B1 era més comú entre els fumadors no alcohòlics que els no fumadors no alcohòlics igualats. Un estudi epidemiològic en pacients amb càncer de pulmó caucàsic va informar que els fumadors sempre tenien un doble creixement de la presència de l’al·lel Taq I-B1 en comparació amb mai fumadors tant en pacients de càncer com en controls. A més, l’edat d’inici del comportament tabàquic era anterior en aquells pacients amb l’al·lel Taq I-A1 o -B1 i van fer menys intents durant tota la vida per deixar de fumar que els pacients sense aquests al·lels. 16 Finalment, un estudi de participants mexicà-americans i afroamericans va reportar una major freqüència de càncer relacionat amb el tabaquisme entre familiars de primer grau de subjectes del cas amb l'al·lel Taq I-A1 o -B1 enfront dels sense. 18

No obstant això, les troballes anteriors no s’han trobat de manera constant els vincles entre els al·lels Taq I-A1 i -B1 i el tabaquisme. Per exemple, en una anàlisi basada en la família no es va trobar una taxa de prevalença més alta dels al·lels Taq I-A1 o -B1 en els actuals i antics fumadors i no fumadors. A més, un estudi de cas que compara els pacients de càncer de pulmó mexicà-americà i els controls no va trobar cap relació entre l’al·lel Taq I-B1 i el comportament de fumar en pacients amb càncer de pulmó, tot i que van registrar una incidència més gran de Taq I-B1 al·lel en els grups actuals i no fumadors del grup de control. 18

Els estudis d'associació han estat tradicionalment el primer pas per identificar marcadors genètics candidats per a un fenotip particular, tot i que sovint aquests han donat lloc a troballes heterogènies en estudis i mostres. Aquests estudis poden diferir perquè sovint es basen en caracteritzacions grosses de fenotips complexos i no aconsegueixen captar variacions de comportament entre els fumadors amb diversos nivells de dependència. En lloc de centrar-se en la presència o l'absència d'una característica global definida com el fumador i el no fumador, es poden formular fenotips de comportament específics (és a dir, endofenotips) en relació amb marcadors genètics (és a dir, 20, 21 ). Entre els exemples d’endofenotips específics s’inclouen classificar els fumadors per trajectòries dels seus símptomes d’abstinament i la seva variabilitat en el temps, mesurats mitjançant dades diàries del diari. 22, 23, 24, 25 Així mateix, les anàlisis de les dades d’abstinència i abstinència recollides diàriament, en lloc de retrospectivament, poden produir més informació sobre les circumstàncies en què alguns gens poden exercir la seva influència en els comportaments de fumar, atès que s’aconsegueixi més a prop de l’avaluació de El tabaquisme i la retirada són, en realitat, més gran és la sensibilitat per discernir les relacions entre ambdós. 26

L'estudi actual va utilitzar dades de l'agenda diàriament abans no publicades d'un estudi recent al nostre laboratori 27 que investigava el paper del polimorfisme DRD2 Taq I-A en la cessació del tabaquisme. En aquest assaig, tots els fumadors van rebre el pegat de nicotina més l'assessorament breu i es van aleatoritzar per rebre placebo o venlafaxina, un inhibidor no selectiu de recaptació de la serotonina que inhibeix la recaptació de serotonina i noradrenalina. En aquest estudi anterior, les taxes mitjanes d’abstinència des de la data d’abandonament fins a un seguiment d’un any després del tractament van indicar que els fumadors que duien l’al·lel TaqI-A1 van deixar de fumar significativament menys sovint que els homozigots per al TaqI-A2, independentment de la condició del tractament . No es va observar cap interacció entre el tractament i el genotip d’abstinència. Tot i això, es va observar un genotip per interacció de tractament per a les valoracions setmanals d’afectació negativa, durant el tractament, que van demostrar que només els fumadors homozigots per l’al·lel Taq I-A2 van manifestar una reducció de les classificacions retrospectives de l’estat d’ànim negatiu, quan van rebre venlafaxina davant el placebo. Això suggereix que examinar les dades de retirada, que tenen un component afectiu significatiu, 28 podria proporcionar dades addicionals sobre fenotips de cessament, especialment si aquestes avaluacions es van mesurar amb freqüència, com ara les obtingudes en les valoracions diàries.

Per al present estudi, ens hem centrat en la relació dels polimorfismes DRD2 Taq I-A i -B amb els resultats del tractament diari a curt termini i els símptomes de retirada, recollits a partir de les dades del diari, entre els fumadors tractats amb venlafaxina o placebo. Teníem interès en utilitzar símptomes d’abstinència i retirada quotidians per identificar possibles endofenotips dels DRD2 Taq I-A i els polimorfismes menys estudiats DRD2 Taq IB i preveiem que aquestes mesures diàries ens proporcionessin més sensibilitat per detectar l’impacte d’aquest polimorfisme en el comportament del tabaquisme. que les mesures setmanals que vam informar anteriorment. 27 Hipotetitzem que els fumadors amb al·lel Taq I-A1 o -B1 de risc tenen menys probabilitat d'abstenir-se, segons es mesura amb un diari diari d'ús de cigarrets, que els homozigots per a l'al·lel Taq I-A2 o -B2. També es va presentar la hipòtesi que aquells amb al·lel de risc ( Taq I-A1 o -B1) haurien de reportar símptomes de retirada més grans mesurats diàriament que els que no tenien aquests al·lels.

Resultats

Freqüència i genotip d'al·lel

La taula 1 conté les freqüències dels polimorfismes Taq I-A i -B. La freqüència dels genotips Taq I-B va complir criteris per a l'equilibri de Hardy – Weinberg, χ 2 (df ​​= 1) = 0, 46, P = 0, 50, i són coherents amb les freqüències reportades en estudis anteriors 16 ; els genotips Taq I-A també van complir criteris per a l'equilibri Hardy-Weinberg tal com es descriu a Cinciripini et al. 27 Degut al petit nombre de genotips B1 / B1, es van combinar els genotips B1 / B1 i B1 / B2 en una única categoria de portadors B1. Es va realitzar una categorització similar per al polimorfisme Taq I-A. Els fumadors amb al·lel Taq I-A1 amb risc també van tenir l’al·lel Taq I-B1 el 87, 5% del temps, mentre que els fumadors homogenis per l’al·lel Taq I-A2 eren homogenis per l’al·lel Taq I-B2 del 78, 1% del temps.

Taula completa

Característiques del participant de base

Tal com es resumeix a la taula 2, la mostra va ser principalment de participants blancs en els seus 40 anys que van fumar més que un paquet al dia. No es van trobar diferències significatives ( P > 0, 05) entre el genotip de cap de les mesures basals del quadre 2. Com que exclou el petit nombre de participants no blancs (7, 8%) no va afectar la freqüència gènica i no va alterar els resultats descrits a continuació, informem de resultats que inclouen la mostra sencera. Per a la línia de referència prèvia a la sortida, no hi va haver cap efecte principal del genotip de Taq I-A o -B sobre cap de les mesures de retirada ( P >> 0, 38).

Taula completa

Resultats DRD2 Taq I-A

L’estudi actual va investigar els efectes de l’al·lel Taq I-A1 sobre els símptomes d’abstinència i taxes d’abstinència només durant els primers 42 dies després de la sortida, mitjançant valoracions diàries i una escala desenvolupada específicament per mesurar els símptomes de la retirada de nicotina. Al contrari de les nostres hipòtesis, els fumadors amb l’al·lel Taq I-A1 no van mostrar disminució dels índexs d’abstinència diària ni disminució de l’escala de retirada de tabaquisme de Wisconsin (WSWS) o de la llista de verificació del síntesi de Minnesota Withdrawal (MWSC) durant aquest període que els que no tenien l’al·lel. No hem trobat interaccions entre el polimorfisme de Taq I-A de DRD2 i cap dels factors fixats (és a dir, tractament, abstinència, cigarrets bàsics i temps) ni per les mesures d’abstinència diària ni de retirada diària.

DRD2 Taq I-B i abstinència

Seguint els procediments estàndard utilitzats en la investigació d’assaigs clínics, es va analitzar una mostra d’intenció a tractar més conservadora, on els punts de dades del diari que faltaven es codificaven com a fumar. No es va observar captura diferencial, ja que no es va trobar cap associació entre els índexs de no completar el diari i la presència de genotips de Taq I-A DRD2 ( P = 0, 81) o de Taq I-B ( P = 0, 13).

Per avaluar si el genotip DRD2 Taq I-B preveia abstinència, es va examinar si el genotip i les seves interaccions amb el temps i el tractament predien abstinència diària, mentre que la taxa de fumar de base (cigarrets / dia), historial de depressió (positiu vs negatiu), sexe i raça. S'ha trobat una interacció de temps de Taq I-B ×, F (1.4754) = 4.00, P <0.05, per a taxes d'abstinència diàries. La figura 1 indica que, mentre que tant els grups B2 / B2 com els de risc B1 (B1 / B1 o B1 / B2) eren menys propensos a informar de l’abstinència diària durant el període de sis setmanes posteriors al cessament, els fumadors amb la L’al·lel de Taq I-B1 amb risc de risc d’informar-se d’abstinència diària era menys probable a mesura que avançava l’estudi. No s'ha trobat cap gen significatiu per la interacció del tractament ( P = 0, 79). La venlafaxina no va produir un augment apreciable de les taxes d’abstinència diàries tant pel grup B2 / B2 (OR = 0, 75, IC del 95% = 0, 31, 1, 82) ni pel grup B1 de risc (OR = 0, 90, IC del 95% = 0, 36, 2, 24), en comparació al placebo.

Image

Interacció DRD2 -B × hora per l’abstinència diària, utilitzant la intenció de tractar la mostra, tot controlant el tractament (venlafaxina vs placebo) com a efecte fix entre els subjectes i la taxa de fumar de base de covariades (cigarrets / dia), historial de depressió (positiu vs. negatiu), sexe i raça. La figura representa les probabilitats d'abstinència que es van derivar de les probabilitats de registre d'abstinència previstes.

Imatge a mida completa

DRD2 Taq I-B i símptomes de retirada

El model mixt de regressió multivariada es va utilitzar per examinar l'impacte del genotip DRD2 Taq I-B sobre els símptomes de desistiment diàriament mesurats pel WSWS i el MWSC. Les dades primes d’aquestes escales es van transformar a escala Z al llarg de les observacions posteriors als dies 0–41 per facilitar la comparació entre escales. Es va examinar el genotip DRD2 Taq IB i les seves interaccions amb el tractament, l’abstinència diària i el temps, mentre que es va covar la línia de referència mitjana corresponent (de 14 a -1 dies abans de deixar-se) WSWS o puntuació MWSC, taxa de tabaquisme inicial (cigarrets / dia), diàriament abstinència, història de depressió (positiva vs negativa), sexe i raça. Es van trobar interaccions de temps de Taq I-B × DRD significatives per a diverses escales WSWS, incloent la ira, F (1.3854) = 6, 32, P <0, 02, ansietat, F (1, 3858) = 8, 45, P <0, 004, concentració, F (1, 3853) = 3, 80, P <0, 05, tristesa, F (1, 3854) = 3, 87, P <0, 05, i dormir, F (1, 3857) = 6, 51, P <0, 02 i la MWSC, F (1, 3858) = 9, 24, P <0, 003. Altres interaccions amb el genotip eren poc significatives. Les línies de regressió presentades a la figura 2 indiquen que aquells fumadors amb el genotip B2 / B2 tendien a reportar menys símptomes en funció del temps. No es van trobar interaccions entre el genotip de Taq I-B ni amb tractament ni abstinència diària.

Image

Interaccions del temps DRD2 -B × per a les escales WSWS ( a ) ràbia, ( b ) ansietat, ( c ) concentració, ( d ) tristesa i ( e ) dormir, i ( f ) MWSC, tot controlant l’abstinència diària (fumar vs. abstenent) i el tractament (venlafaxina vs placebo) com a efectes fixos entre subjectes i els covariables significa puntuació bàsica WSWS de base, taxa de tabaquisme de base (cigarrets / dia), historial de depressió (positiu vs negatiu), sexe i raça.

Imatge a mida completa

Els principals efectes de la història de depressió, del grup de tractament i de l’abstinència diària en les escales de retirada WSWS i MWSC es presenten a la taula 3 del subample Taq I-B de DRD2. En general, aquests efectes principals van indicar que estar al grup placebo, tenir antecedents de depressió o recaiguda va conduir a majors puntuacions absolutes entre WSWS i MWSC durant els 42 dies posteriors a la baixa en comparació amb estar en el grup farmacèutic, sense antecedents de depressió, o abstenir-se de fumar, respectivament. Ni el sexe, la raça ni la taxa de tabaquisme inicial no predien símptomes d’abstinència.

Taula completa

Discussió

Es va detectar que els fumadors que duien l'al·lel DRD2 Taq I-B1 (és a dir, B1 / B1 o B1 / B2) van reportar significativament més símptomes de la retirada diària de fumar al llarg del temps. Independentment del tractament i l’estat d’abstinència diària, els fumadors amb al·lel Taq I-B1 en risc van registrar puntuacions significativament més grans en la ràbia, ansietat, concentració, tristesa i somni de bàscula i mesura de retirada de la MWSC durant els primers 42 dies de cessació de fumar. als fumadors homozigots per l’al·lel Taq I-B2 (és a dir, B2 / B2), els símptomes de retirada de la qual van disminuir significativament durant el mateix període. Aquests efectes van ser significatius tot i que es van covar els símptomes de retirada inicial, la taxa de tabaquisme inicial, l’abstinència diària, la història de depressió, el sexe i la raça.

Els resultats suggereixen que els fumadors amb diferents genotips DRD2 poden presentar trajectòries de retirada diferents, amb fumadors homozigots per l’al·lel Taq I-B2 que reporten una millora progressiva dels símptomes d’abandonament mentre que els fumadors amb l’al·lel Taq I-B1 mostren poc canvi. L’examen de la dinàmica d’abandonament del tabaquisme ha rebut una atenció considerable els darrers anys i ha obtingut troballes importants relacionades amb les característiques d’abandonament amb l’abstinència, el lapse i la recaiguda. 22, 24, 29, 30 Utilitzant dades de retirada de dos assaigs clínics, Piasecki et al. 22 es van identificar empíricament tres perfils diferents de símptomes de retirada. Van comprovar que molts fumadors mostraven un perfil típic d’abandonament en què van reportar una millora constant dels símptomes d’abstinència (Perfil 1). Tot i això, altres fumadors van informar d’un perfil atípic en el qual van experimentar una reducció inicial dels símptomes seguida d’un retorn al nivell d’angoixa original (Perfil 2) o un nivell força constant de símptomes de retirada al llarg d’un intent de cessament (Perfil 3). Tot i que les trajectòries dels símptomes reportades per fumadors homozigots per l’al·lel Taq I-B2 són suggerents d’un perfil típic de retirada, les trajectòries reportades pels fumadors amb l’al·lel Taq I-B1 s’assemblen a un perfil atípic i sense restriccions.

Segons el nostre coneixement, l’estudi actual és la primera demostració d’una possible associació entre el polimorfisme DRD2 Taq I-B i les trajectòries de retirada. Tanmateix, com que la importància biològica de l’al·lel Taq I-B1 no s’ha explorat del tot, no està clar quins mecanismes poden tenir en compte la relació entre genotip i trajectòria de retirada. No obstant això, aquests resultats, si es validen, poden ajudar a explicar troballes anteriors sobre la relació entre el polimorfisme Taq I-B i el tabaquisme. Per instant, Spitz et al. 16 van trobar que els fumadors amb l’al·lel Taq I-B1 feien menys intents de deixar de vida que els que no tenien l’al·lel. Si els fumadors amb l’al·lel Taq I-B1 fossin més vulnerables a experimentar símptomes de retirada ininterromputs durant un intent inicial, es podrien desanimar per la seva experiència abandonada i es tornarien reticents, en cas de reincidir, per fer nous intents en el futur. Per tant, els fumadors de la B1 poden fer menys intents durant tota la vida per deixar de fumar.

També vam trobar una relació significativa entre el polimorfisme Taq I-B i l’abstinència de fumar diàriament, amb els fumadors que portaven l’al·lel Taq I-B1 cada cop menys propens a ser abstinents en un dia determinat que els que porten l’al·lel homocigot Taq I-B2. Tenint en compte l’associació entre el polimorfisme Taq I-B i els perfils de retirada, la taxa d’abstinència reduïda dels fumadors de Taq I-B1 és coherent amb les troballes anteriors que els fumadors amb una trajectòria de retirada atípica són menys propensos a abstenir-se de fumar. 22 És a dir, ja que els fumadors amb l’al·lel Taq I-B1 poden no experimentar cap millora o alleujament dels símptomes de desistiment negatius, poden tenir menys èxit en aconseguir l’abstinència quan intenten deixar de fumar. En conjunt, els resultats suggereixen que, malgrat la teràpia (pegat de nicotina, assessorament i farmacoteràpia), els fumadors amb risc B1 experimenten un nivell més gran de símptomes de retirada amb el pas del temps i són menys propensos a abstenir-se de fumar.

A diferència de les troballes anteriors, 27 no vam trobar una relació entre el genotip de Taq I-A i l’abstinència diària a curt termini o els símptomes de retirada diària. Tanmateix, a causa dels diferents períodes de temps mostrats (42 dies després de la sortida i 1 any de la sortida) i de les diferents mesures utilitzades (WSWS vs. PANAS) entre els dos estudis, els resultats no són necessàriament contradictoris. En el nostre estudi anterior, es va mesurar l’abstinència i l’estat d’ànim durant les setmanes 1–6, 10, 18, 26 i 52 post-cessament, 27 utilitzant la prevalença de set dies, mentre que en l’estudi actual, la mesura es va prendre diàriament només per al primer. 42 dies (6 setmanes) post-deixar. Segons les troballes anteriors, la majoria de les valoracions d’abstinència setmanals durant les 6 primeres setmanes del període post-cessió van mostrar només una petita diferència, possiblement poc significativa, de la taxa d’abstinència entre aquells amb i sense l’al·lel Taq I-A1. La diferència més gran es va produir a la setmana 10, quan més del 55% dels fumadors homozigots per l’al·lel Taq I-A2 es van mantenir abstenents, en comparació amb menys del 40% dels que transportaven l’al·lel Taq I-A1. Si els fumadors amb i sense l’al·lel Taq I-A1 no difereixen en la seva capacitat de deixar-se fins més tard en el període de postcessió, la nostra actual anàlisi, atès el seu enfocament a curt termini, no revelaria necessàriament una diferència significativa en les taxes d’abstinència entre els dos grups. A més, la durada més gran i els punts de mostreig més amplis (és a dir, durant els darrers 7 dies) utilitzats en l'estudi anterior poden haver capturat períodes d'abstinència més estables que les fluctuacions diàries a curt termini de l'abstinència capturades per l'estudi actual. De la mateixa manera, el qüestionari PANAS usat en el nostre estudi anterior pregunta sobre l'estat d'ànim durant la 'setmana passada', mentre que les instruccions del WSWS pregunten sobre símptomes durant les 'últimes 24 hores'. Tot i que hi ha un contingut similar entre les escales, les escales PANAS es van dissenyar per mesurar dues dimensions afectives parcialment ortogonals, 31 mentre que les set escales WSWS van ser dissenyades per capturar els símptomes de retirada de nicotina i corresponen aproximadament a sis dels vuit símptomes que figuren en el diagnòstic i Manual estadístic (DSM) -IV. 32

La manca de cap gen significatiu per la interacció del grup de tractament, especialment per la taxa d’abstinència, no és sorprenent per diverses raons. Primer, no vam trobar cap gen ( Taq I-A) per interacció de grups de tractament en el nostre estudi anterior. 27 En segon lloc, la mida de la mostra en aquest estudi va ser petita, cosa que va dificultar la detecció de diferències significatives per a la interacció 2x2 entre subjectes. En tercer lloc, mentre que la venlafaxina pot influir en la dopamina al lloc del receptor D2 mitjançant la inhibició de la recaptació de serotonina (i norepinefrina), la magnitud i la durada d’aquest efecte en el receptor D2 no s’han determinat de manera concloent. Potser un marcador per a la neuroregulació de serotonina, com el SERT (5-HTTPLR), pot ser un millor candidat a l'estudi amb venlafaxina que els marcadors de la funció dopaminèrgica que vam utilitzar en aquest estudi.

Aquest document està limitat pel seu focus genètic únic i la petita mida de la mostra. És probable que el tabaquisme estigui determinat poligènicament i l’aïllament d’un sol gen només proporciona una quantitat limitada d’informació. Tot i això, la capacitat de provar múltiples gens requereix una mostra significativament més gran que la que s’utilitza aquí. Les futures investigacions poden parcialment superar problemes de la mida de la mostra mitjançant l'ús de dissenys dins del subjecte i incloent-hi altres mesures fisiològiques (per exemple, electroencefalogràfiques) o cognitives de retirada de nicotina.

En resum, vam demostrar que els fumadors amb l'al·lel Taq I-B1 tenen menys probabilitats d'abstenir-se de cigarrets durant la teràpia per deixar de fumar. Atès el fort LD entre els polimorfismes Taq I-A i -B, es pot considerar que els resultats actuals són complementaris a les troballes anteriors que els fumadors de Taq I-A1 poden tenir un moment més difícil per deixar de fumar. 27 També vam comprovar que quan els fumadors de Taq I-B1 intenten deixar de fumar, potser és més probable que experimentin un perfil de retirada atípic caracteritzat per un símptoma ininterromput amb el pas del temps. La possible associació entre els genotips Taq I-B i les trajectòries de retirada és important i requereix un examen posterior. Si es confirma, aquesta associació entre genotips i perfils de retirada pot tenir implicacions en el desenvolupament d’estratègies de tractament específiques del genotip.

Materials i mètodes

Participants

Els participants en aquest estudi eren fumadors actuals reclutats per a un assaig clínic controlat amb placebo de doble cec contra l’antidepressiu venlafaxina. En un altre informe s'han descrit les característiques de la mostra completa ( N = 166), així com les dades dels resultats del tractament relacionats amb els efectes de la venlafaxina en la cessació del tabaquisme. El treball actual inclou una avaluació dels efectes del genotip en la cessació del tabaquisme i els símptomes d’abandonament del tabaquisme, avaluats diàriament, entre els participants de la mostra més gran per a la qual DRD2 Taq I-A ( n = 134) i DRD2 Taq I-B ( n = 131) genètics. informació disponible. Tots els fumadors eren voluntaris reclutats de l’àrea metropolitana de Houston, Texas. Per ser inclòs en aquest judici, els fumadors havien de fumar almenys 10 cigarrets al dia a la línia de base i tenir entre 18 i 75 anys. Es van excloure els fumadors que participen en qualsevol altre tractament de deixar de fumar, que actualment prenen altres medicaments psicoactius o els que tinguin alguna malaltia sistèmica incontrolada, contraindicacions per prendre venlafaxina o el pegat de nicotina, abús de substàncies actuals o altres trastorns psiquiàtrics. Aquesta investigació va ser aprovada per la Universitat de Texas MD Anderson Cancer Center IRB.

Procediment

Els procediments de cribatge, tractament i avaluació dels participants han estat detallats en els informes anteriors 27, 33, però aquí es resumeixen breument. Els fumadors que van complir tots els criteris d’inclusió van ser estratificats per gènere i història de depressió i van ser assignats aleatòriament per rebre 20 setmanes de venlafaxina activa (Effexor; Wyeth Pharmaceuticals, Madison, NJ, EUA) o placebo. Tots els participants també van rebre assessorament breu per deixar de fumar i teràpia de reemplaçament de nicotina (Prostep Nicotine Patch; Laboratoris Lederle, Pearl River, NY, EUA). La teràpia antidepressiva va començar 2 setmanes abans de deixar de fumar, amb una dosi inicial de 75 mg / dia (oferta de 37, 5 mg / dia). La dosi es va qualificar tant per a grups actius com amb placebo fins a 150 mg / dia a la setmana just abans de deixar la feina. En cada setmana següent, la dosi es va incrementar per als dos grups en increments de 37, 5 mg fins a un màxim de 225 mg / dia. Es va recomanar un augment de la dosi per a qualsevol dels dos grups, si els participants no van reportar efectes secundaris en la seva dosi actual i no van ser capaços de mantenir-se abstinents i / o van denunciar sentiments significatius d’afectació negativa o altres símptomes d’abandonament de la nicotina. Dues setmanes abans del final del tractament (és a dir, a les 16 setmanes posteriors a la sortida), els participants van començar a aprimar la medicació, disminuint la dosi en 37, 5 mg cada 2-3 dies. El cicle de medicació es va completar 18 setmanes després de deixar la seva baixa. Tots els participants també van utilitzar el pegat de nicotina (Prostep, Laboratoris Lederle, Pearl River, NY; 22 mg) durant 6 setmanes, a partir de la seva data d’abandonament.

Es va oferir un tractament d'assessorament per fumar simultàniament amb una teràpia antidepressiva. Després de la visita inicial, tots els fumadors van rebre sis sessions presencials i tres d'assessorament telefònic durant les properes 9 setmanes. El contingut de les sessions d’assessorament va ser un enfocament cognitiu-conductual similar al que s’utilitzava en els nostres estudis anteriors (per exemple, 34, 35 ), i va aplicar un enfocament estàndard d’entrenament d’habilitats 36 per a la cessació i la prevenció de recaigudes.

Avaluació

Entrevista clínica programada per a DSM-IV

L’entrevista clínica programada per a DSM-IV (SCID) és una entrevista administrada clínicament molt utilitzada que avalua els trastorns de l’eix I DSM-IV. La secció de trastorns afectius del SCID es va administrar abans de l’atzar per avaluar la història actual i passada de trastorn depressiu major.

Bases de dependència de la nicotina i conductes de fumar

El test de Fagerström de la dependència de la nicotina (FTND) és una mesura de 6 ítems usada per avaluar la dependència de la nicotina. Aquest instrument també va recaptar la taxa de fumar al dia inicial de 38 . Es va administrar abans de l’atzar.

Estat d’abstinència

Els participants van registrar la seva ingesta diària de cigarret cada nit en un diari abans d’anar a dormir durant 56 dies consecutius, 14 de pre i 42 post-cessament. Als fumadors se'ls va encarregar que omplissin els dietaris abans d'anar a dormir cada vespre, enregistrant el consum de cigarretes durant les últimes 24 hores, i comptaven fins i tot un cop com a cigarret. El personal va recollir els diaris per fumar durant les sessions setmanals que es van produir durant aquest període. L’abstinència diària es va calcular a partir d’aquest diari de fumar, amb zero cigarrets definits com a abstinents i totes les altres respostes, incloses les que falten, definides com a no abstinents. L'abstinència de prevalença en set dies es va verificar abans de les sessions de tractament setmanals mitjançant CO caducat (10 ppm). Es van obtenir mesures en quatre ocasions durant el període de dietari després de deixar la sortida, incloent la data de sortida i durant les setmanes 1, 3 i 6 de la sortida posterior quan es va comparar l’abstinència de CO amb l’entrada diària de fumar cada un dels dies corresponents. va trobar que una reclamació d'abstinència segons el diari no corresponia al CO 5, 86% de les vegades. Com que vam deixar aquestes observacions o recodificar-les com a dies de fumar no van alterar els resultats d’abstinència que es presenten a continuació, vam decidir conservar-les en les nostres anàlisis sense cap alteració. Les valoracions setmanals d’humor i abstinència, recollides abans de la sessió de tractament, es van realitzar a les setmanes 1-6, 10, 18, 26 i 52 post-cessament i es reporten en altres llocs. 27, 33

Escala de retirada de fumadors de Wisconsin

El WSWS és una mesura d'auto-informe de la retirada de nicotina. Consta de les set subescales següents: ira, ansietat, concentració, anhel, fam, tristesa i son. L’humor i les escales d’angoixa del WSWS demostren augments en funció de l’abstinència de la nicotina. El WSWS es va administrar durant 56 dies consecutius juntament amb el diari per fumar. Els participants van rebre un paquet d'aquests qüestionaris a cadascuna de les sessions setmanals durant aquest període i van rebre la instrucció d'omplir-los abans d'anar a dormir cada vespre, valorant els seus símptomes durant les últimes 24 hores.

Llista de verificació dels símptomes de retirada de Minnesota

La MWSC consta d’una llista de 9 articles amb símptomes d’abandonament del tabac (és a dir, desig de fumar (anhel), ràbia / irritabilitat / frustració, ansietat / nerviosisme, dificultat per concentrar-se, impaciència / inquietud, fam, despertar a la nit i depressió). 39 ítems van ser classificats en una escala de 0 a 4 (no-greus) de gravetat dels símptomes i es resumeixen per crear una puntuació de retirada. Els participants van completar la MWSC diàriament durant 56 dies tal i com es va descriure anteriorment per al WSWS.

Anàlisi de genotipat

L’ADN es va extreure de mostres de sang sencera per a anàlisis de reacció en cadena de la polimerasa (PCR) mitjançant mètodes d’extracció de fenol estàndard. El genotipat per als polimorfismes DRD2 Taq I-A i -B va seguir el mètode PCR reportat en un dels nostres estudis anteriors. 16

Anàlisi estadística

L’estratègia analítica primària va utilitzar un enfocament de model mixt per examinar els efectes del genotip sobre mesures repetides d’abstinència i retirada diària. L’enfocament del model mixt proporciona una generalització al model clàssic de regressió lineal, utilitzant funcions de probabilitat en lloc dels mínims quadrats per calcular efectes. 40 L'enfocament del model mixt és ideal per analitzar dades de mesures repetides (és a dir, modelar corbes de creixement), ja que permet estimar l'estructura de correlació dels residus i manejar eficientment dissenys desequilibrats i dades que falten, sense excloure els participants ni valors imputables. 41, 42 Hem utilitzat PROC MIXED (SAS Versió 9.1, SAS Institute Inc Cary, NC, EUA) per estimar i provar els models que impliquen les mesures de retirada. Quan l’abstinència era la variable dependent, es va utilitzar SAS PROC GLMMIX, una adaptació de PROC MIXED adequada per a l’avaluació d’una variable de resultat dicotòmica (abstinència). Per facilitar les comparacions entre escales, es va estandarditzar l'escala WSWS i la puntuació MWSC mitjançant una transformació de punts Z en totes les observacions.

Efecte del genotip sobre l'abstinència

L’efecte del genotip sobre l’abstinència es va avaluar mitjançant un model que incloïa l’abstinència diària com a variable, genotip i tractament depenents binaris (venlafaxina vs placebo) com a efectes fixos entre subjectes i el temps (post-cessament dies 0-41) com a factor de mesures repetides. Els covariats van incloure la taxa de tabaquisme inicial (cigarrets / dia), història de depressió (positiva davant negativa), sexe i raça. El subjecte es va modelar com a efecte aleatori. Es van provar models separats per avaluar els efectes dels polimorfismes DRD2 Taq I-A (A1 / A1 / A2 vs A2 / A2) i -B (B1 / B1 / B2 vs B2 / B2). Les anàlisis dels efectes del tractament amb venlafaxina (sense tenir en compte el genotip) en la cessació del tabaquisme s'han informat prèviament per a la mostra més gran i no es duplicen aquí. 33

Es va seguir un enfocament estàndard per a la creació de models que incloïa una avaluació inicial dels principals efectes deguts al genotip, el temps (setmana d’avaluació) i el tractament, seguit de l’avaluació dels termes d’interacció de 2 i 3 vies. Els primers efectes es van avaluar en la primera iteració (per exemple, genotip i control del temps per al tractament) seguit de les interaccions de 2 i 3 vies. S’informen estadístiques de F per a tots els efectes significatius, i per a comparacions que impliquen genotip i abstinència diària, també s’inclouen ràtios de probabilitats i intervals de confiança (CI del 95%).

Efectes del genotip en la retirada diària

Es va utilitzar un enfocament de models mixts de regressió multivariada per avaluar els efectes del genotip en els símptomes de desistiment durant la deixar de fumar. 43 Els efectes del genotip en les mesures de retirada es van avaluar simultàniament mitjançant un model que incloïa puntuacions a escala WSWS i MWSC com a variable depenent contínua, genotip (B1 / B1 o B1 / B2 vs B2 / B2), abstinència diària (fumar i abstinent) i El tractament (venlafaxina vs placebo) com a efectes fixos entre subjectes i el temps (dies després de la sortida 0–41) com a factor de mesures repetides. Els covariats van incloure la mitjana de base corresponent (de 14 a -1 dies abans de la sortida) puntuació WSWS, taxa de tabaquisme de base (cigarrets / dia), abstinència diària, historial de depressió (positiu vs negatiu), sexe i raça. El subjecte es va modelar com a efecte aleatori. Les diferències d’error residual al llarg del temps es van modelar com a efecte aleatori heteroscedàstic, utilitzant una funció autoregressiva, ja que un test de relació de probabilitat va indicar que millorava l’ajustament del model sobre el model homoscedàstic.

El model bàsic per a aquesta anàlisi va incloure el genotip, el tractament, el temps i els seus termes d’interacció de dos sentits i de tres maneres. Els efectes principals i les interaccions relacionades amb el genotip es van explorar més endavant mitjançant un procediment de mínims quadrats per contrastar les diferències entre parells entre els mitjans seleccionats que participen en l'efecte. Cada escala WSWS es va analitzar per separat. Anàlisis similars es van realitzar a les puntuacions de MWSC. Les funcions no lineals del temps (per exemple, les funcions quadràtiques i cúbiques) es van modelar, però es van trobar que no són significatives i no es reporten aquí. Es van realitzar anàlisis separades per avaluar els efectes dels polimorfismes DRQ2 Taq I-A (A1 / A1 o A1 / A2 vs A2 / A2) i –B (B1 / B1 o B1 / B2 vs B2 / B2).

Anàlisi de variables demogràfiques i de referència

Les proves t (variables contínues) i χ 2- test (variables discretes) dels estudiants es van utilitzar per examinar diferències en les característiques demogràfiques de base i les puntuacions mitjanes d’escala WSWS i MWSC durant el punt de partida inicial, segons el genotip.

Dualitat d’interès

Cap declarat.