L'efecte de l'al·lel ugt1a1 * 28 sobre la supervivència després de la quimioteràpia basada en irinotecan: una metaanàlisi col·laborativa | la revista farmacogenòmica

L'efecte de l'al·lel ugt1a1 * 28 sobre la supervivència després de la quimioteràpia basada en irinotecan: una metaanàlisi col·laborativa | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • Estudi d’associació genètica
  • Marcadors predictius
  • Marcadors de pronòstic

Resum

Fins a la data, els estudis de farmacogenètica d’irinotecan s’han centrat principalment en l’efecte de l’al·lel UGT1A1 * 28 sobre la toxicitat relacionada amb la irinotecana. Tanmateix, la utilitat clínica del genotipat rutinari UGT1A1 * 28 per ajustar preventivament la dosi d’irinotecan depèn de si UGT1A1 * 28 també afecta la supervivència del pacient després de la teràpia amb irinotecan. Estudis observacionals anteriors que avaluen la influència de UGT1A1 * 28 en la supervivència han demostrat resultats contradictoris. Es va realitzar una revisió sistemàtica i metaanàlisi de dades publicades i no publicades per resumir les evidències disponibles de la relació entre l’al·lel UGT1A1 * 28 i la supervivència del pacient relacionada amb la teràpia irinotecànica. Les dades de metaanàlisi de supervivència i progressió lliure de progressió van ser disponibles per a 1524 pacients i 1494 pacients, respectivament. La diferència en la supervivència entre pacients de diferents genotips UGT1A1 * 28 (homozigots, heterozigots o de tipus salvatge) que havien rebut irinotecà no es va trobar estadísticament significativa. Tampoc es va trobar evidència de dosis, règim o línia de teràpia d’irinotecan que tinguessin un impacte en aquesta associació.

Introducció

Irinotecan, un inhibidor de la topoisomerasa 1, és un agent de quimioteràpia habitualment utilitzat, particularment en el càncer colorectal avançat. SN-38 és el metabolit actiu d’irinotecà i està inactivat per l’enzim UDP glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1. Estudis anteriors han demostrat que els individus amb polimorfisme UGT1A1 * 28 poden tenir una capacitat reduïda de glucuronidació SN-38 i, per tant, poden tenir un risc més elevat de toxicitat, inclosa la neutropènia i la diarrea, relacionats amb la irinotecana. 1, 2, 3, 4 Com s'esperava, s'ha demostrat que els individus amb un o dos al·lels UGT1A1 * 28 tenen una exposició sistèmica més alta a SN-38. 1, 2, 5, 6, 7, 8 La US Food and Drug Administration (FDA) va aprovar un avís sobre el risc de l'augment de neutropènia en UGT1A1 * 28 homozigots a la informació del producte per a irinotecan el 2005 i va suggerir que aquestes persones rebessin un dosi més baixa. 5, 9, 10, 11 Anàlisis més recents han indicat que l’associació entre l’al·lel UGT1A1 * 28 i els resultats de toxicitat, com la diarrea, es pot atenuar de manera significativa en els règims d’irinotecà amb dosis més baixes i més freqüents. 12 Tanmateix, el 2009, el grup de treball Avaluació d'aplicacions genòmiques en pràctica i prevenció (EGAPP) (EWG) va informar que no es recomana el genotipat rutinari UGT1A1 per guiar la dosificació d'irinotecan. Un dels principals problemes destacats per l'EWG i també per les anàlisis independents de la rendibilitat és la importància de comprendre el grau en què la genètica UGT1A1 va guiar les reduccions de la dosi preventiva d'irinotecan sobre la supervivència del pacient. 2, 6, 13, 14

Com els estudis anteriors han demostrat que el transport de l’al·lel UGT1A1 * 28 està associat a una major exposició sistèmica al SN-38, és plausible que el genotip UGT1A1 * 28 influeixi en la supervivència, a més de la toxicitat, després de la teràpia irinotecànica mitjançant una major eficàcia antitumoral. 1, 2, 5, 6, 7, 8, 15 Si és així, existeix la possibilitat d'un benefici per a la supervivència dels operadors UGT1A1 * 28 que superi el dany associat a l'augment del risc de toxicitat. Com a tal, la raó clínica de la reducció de la dosi de irinotecan previ al guiatge del genotip UGT1A1 pot ser qüestionable. En canvi, aquesta recomanació seria útil en cas d’impacte perjudicial de l’al·lel UGT1A1 * 28 sobre la supervivència relacionada amb un augment del risc de morts relacionades amb el tractament.

Una recent revisió sistemàtica basada en literatura i metaanàlisi va informar que l'al·lel UGT1A1 * 28 no té una associació significativa amb la resposta relacionada amb la irinotecan. 16 Tot i que l’associació amb la supervivència té una importància molt més gran, a causa de l’informació variable i incompleta dels resultats de supervivència, no va ser possible una metaanàlisi vàlida de les dades publicades. Aquí informem d’un esforç col·laboratiu que implica investigadors d’estudis rellevants per realitzar una revisió sistemàtica i metaanàlisi de l’associació entre UGT1A1 * 28 i els resultats de supervivència (supervivència global (SO) i supervivència lliure de progressió (PFS)) per a pacients tractats amb irinotecan.

Materials i mètodes

Els mètodes utilitzats per a aquesta revisió es van basar en les recomanacions de la declaració d’informes preferits per a les revisions sistemàtiques i metaanàlisis (PRISMA) i altres fonts rellevants. 17, 18, 19, 20 L’estudi va ser aprovat pel Comitè d’Ètica de Recerca Humana de la Universitat de Austràlia del Sud.

Protocol de revisió i metaanàlisi

Els objectius i els mètodes d'aquesta revisió col·laborativa es van especificar en un protocol d'estudi (còpia disponible a petició).

Criteris d’elegibilitat d’estudi

Els estudis elegibles van ser estudis de cohort observacionals que van informar sobre pacients amb càncer amb qualsevol tipus de tumor sòlid que havien rebut irinotecà intravenós i que havien estat genotipats per a l'estat UGT1A1 * 28 (* 28 / * 28 (variant homozigota), * 1 / * 28 (variant heterozigota) ), * 1 / * 1 (tipus salvatge)) i recollides dades de seguiment dels resultats del sistema operatiu i PFS. El punt final primari, SO, es va valorar com el temps des de l'inici de la irinotecana fins a la mort per qualsevol causa. Les persones que no van morir durant el període de seguiment van ser censurades a la data del darrer seguiment. El PFS, el punt final secundari, va ser el temps des de la iniciació de la irinotecana fins a la progressió del tumor objectiva o la mort per qualsevol causa. Les persones que no van progressar o van morir durant el període de seguiment van ser censurades a la data del darrer seguiment. El temps a la progressió, el temps des de l’inici de la irinotecana fins a la progressió del tumor objectiu, amb la censura de la mort no relacionada amb el càncer, es va utilitzar si no es disposaven de dades de PFS. Els estudis es van incloure en la revisió sistemàtica, però no en metaanàlisis si la publicació o la correspondència amb autors de la publicació no proporcionaven dades quantitatives suficients que comparessin el sistema operatiu i el PFS entre els grups UGT1A1 * 28.

Estratègia de cerca i identificació d'estudis

Es van cercar les bases de dades electròniques següents: Medline, Embase, Web of Science, Scopus i Resumos farmacèutics internacionals. També es van buscar resums de reunions i conferències de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), de la European Society for Medical Oncology (ESMO) i de l’European CanCer Organisation (ECCO) i del registre d’assajos clínics, clintrials.gov. Les paraules clau utilitzades en aquestes cerques van incloure "irinotecan", "UGT1A1" i "supervivència" i alternatives d'aquestes paraules. Es van tenir en compte les diferències d’estratègia de cerca entre bases de dades, per exemple, si es varien els termes d’índex o els símbols de truncament i els comodins entre bases de dades. No hi havia restriccions de cerca de publicació ni d’idioma, ni d’idioma ni de data. Les cerques es van realitzar per primera vegada des del febrer del 2011 fins al 15 de juliol del 2011. Les cerques a la base de dades es van repetir al desembre del 2012; la darrera cerca es va dur a terme el 18 de desembre de 2012. Es van revisar els resums de totes les cites o cites només en els casos en què no hi havia resums, es van revisar i es van recuperar estudis potencialment rellevants en tot el text, sempre que sigui possible. També es van realitzar cerques manuals de les referències de totes les citacions rellevants. També es va demanar als investigadors col·laboradors que identifiquessin estudis. Tots els informes recuperats es van avaluar per determinar si coincideixen amb els criteris d’elegibilitat de l’estudi.

Col·lecció de dades

Les dades recollides de cada estudi elegible incloïen informació sobre el disseny de l'estudi, les característiques del pacient i el tractament i articles relacionats amb la qualitat. A més, es van recopilar les dades del sistema operatiu i PFS per a les següents comparacions del genotip UGT1A1: * 1 / * 28 vs * 1 / * 1 i * 28 / * 28 vs * 1 / * 1. Les comparacions dels resultats de la supervivència es van resumir principalment per a cada estudi en termes de proporcions de perillositat no ajustades (univariades) i ajustades (HR) utilitzant el model de regressió de perills proporcional a Cox. 21 Les dades necessàries es van extreure inicialment dels informes publicats dels estudis elegibles. El procés de recollida de dades de publicacions es va repetir diverses vegades per les mateixes dades i es van dur a terme per dos investigadors per minimitzar els errors d’extracció de dades. Es va tenir cura d’incloure només dades primàries o dades que van substituir el treball anterior. Posteriorment, l'investigador principal de cada estudi elegible va ser convidat a participar en la revisió col·laborativa i metaanàlisi. Cada investigador col·laborador va revisar les dades extretes per obtenir exactitud i va proporcionar qualsevol informació que falta o dades de participants individuals no identificables per permetre el càlcul de la informació que falta. Quan les dades no es van poder obtenir mitjançant el contacte amb un investigador d'estudi, es van utilitzar dades vàlides disponibles a la publicació.

Avaluació de la qualitat de l'estudi

La informació obtinguda d’estudis elegibles per determinar la seva qualitat metodològica incloïa una descripció de la justificació de fons, els objectius de l’estudi, el disseny de l’estudi i els pacients, els mètodes de genotipat i les definicions de les mesures de resultat clínic (SO i PFS). Aquests ítems es basen en directrius disponibles per avaluar la qualitat dels informes d’estudis farmacogenètics. 20, 23, 24, 25

Anàlisis estadístiques

Per resumir l’evidència de l’associació entre els resultats de supervivència (SO, PFS) i UGT1A1 * 28, es van realitzar metaanàlisis d’efecte aleatori de RH mitjançant el mètode estadístic de variació inversa. 21, 26 La incertesa en les estimacions agregades de recursos humans es va presentar amb un 95% de intervals de confiança (CI). L'estadística χ 2 -test i I 2 es van utilitzar per avaluar l'heterogeneïtat entre estudis. 21, 26, 27 La possibilitat de publicar o esbiaixar un petit estudi es va avaluar mitjançant una avaluació visual de la simetria de les trames d’embuts i el test de regressió lineal d’Egger. 21

Les metaanàlisis mitjançant el model d’efecte fix es van realitzar com a anàlisis de sensibilitat per determinar si el tipus de model d’anàlisi utilitzat afectava els resultats. L’anàlisi primària del subgrup especificat principalment va investigar la influència de la dosi d’irinotecan en l’associació entre UGT1A1 * 28 i els resultats de supervivència. Les dosis es van agrupar de la mateixa manera que per les metaanàlisis anteriors de l'associació entre el genotip UGT1A1 i els resultats clínics relacionats amb irinotecan (és a dir, alts, 250 mg −2 cada 3 setmanes; intermitjos, 150 - <250 mg m - 2 cada 2 o 3 setmanes; baix, <150 mg m −2 setmanals). 1, 4, 28 Es van utilitzar altres característiques de l'estudi individual, incloent-hi el tipus de règim que conté irinotecan i la línia de teràpia, per realitzar anàlisis addicionals de subgrups exploratoris. L'anàlisi de la sensibilitat exploratòria es va dur a terme només incloent estudis sobre l'ús d'irinotecan per al càncer colorectal. A més, es van utilitzar metaanàlisis per valorar la diferència del risc de reducció de dosis entre els diferents grups genòtics.

En totes les proves, un valor de P <0, 05 va ser el llindar de significació estadística. La versió 5.1 de Manager de revisió (RevMan) es va utilitzar per realitzar les metaanàlisis i es van realitzar proves d’asimetria de l’embut de l’embut amb la versió R 3.0. Per a estudis que proporcionen dades de participants individuals, es va realitzar una regressió proporcional de Cox amb SPSS Versió 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EUA).

Resultats

Identificació d'estudis, recollida de dades i avaluació de la qualitat de l'estudi

Es van considerar elegibles per a la seva inclusió en aquesta revisió sistemàtica un total de 18 publicacions. Deu d’aquests estudis tenien dades que es podrien incloure en metaanàlisis. La figura 1 presenta un diagrama de flux de la selecció d’estudi. Les característiques dels 10 estudis (1823 pacients) inclosos en metaanàlisis es presenten a la taula 1. 8, 15, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 En la majoria dels estudis, poc més de la meitat dels pacients eren homes i l'edat mitjana era de 60 anys (rang, 22 a 85 anys). FOLFIRI (leucovorina (àcid folínic), 5-fluorouracil (5-FU), irinotecan) va ser el règim que es va administrar amb més freqüència.

Image

Diagrama de flux per a la selecció de l'estudi de revisió sistemàtica.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Taula completa

Dels 10 estudis inclosos en les metaanàlisis, es van proporcionar dades addicionals de 7 estudis mitjançant correspondència amb els investigadors de l'estudi primari. Es van obtenir resultats addicionals (per exemple, HR ajustats o resultats del subgrup) a partir de cinc estudis 8, 29, 30, 33, 34 i dades de participants individuals de dos estudis. 15, 32 Les dades de publicació només es van utilitzar per als altres tres estudis inclosos en les metaanàlisis. 31, 35, 36 Els 10 estudis junts van proporcionar dades de SO per a 1524 pacients (les dades de SO no estaven disponibles en un estudi, 31 i només estaven disponibles per a la comparació * 28 / * 28 vs * 1 / * 1 en un altre estudi 36 ) i PFS. dades de 1494 pacients. Un estudi només proporcionava dades de recursos humans separats per a dos esquemes diferents que contenien irinotecà usats en dos grups separats de participants; es van analitzar com a mostres independents en les nostres anàlisis. 35 Taules complementàries S3 a S6 mostren el nombre total de mostres d’estudi i pacients disponibles per a cada metaanàlisi realitzada. Els estudis inclosos en metaanàlisis eren majoritàriament de qualitat metodològica similar (taula complementària S2).

La taula complementària S1 resumeix les característiques dels vuit estudis (1478 pacients) exclosos de les metaanàlisis però inclosos en la revisió. 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 L'estudi FOCUS comprenia el grup únic més gran exclòs de la metaanàlisi ( n = 915). 44 Tot i que l’informe publicat indica que tant el genotip com la UGT1A1 * 28 hi ha dades de supervivència disponibles per a aquesta cohort, la publicació no informa de cap detall de l’associació entre el genotip UGT1A1 * 28 i la supervivència.

Associació entre UGT1A1 * 28 i resultats de supervivència

Supervivència general

El punt final primari, OS, era el mateix o similar en els grups de genotips UGT1A1 * 28 per a ambdues comparacions de genotips (Figura 2, Taules complementàries S3 i S4). La taxa de recursos humans per a * 1 / * 28 vs * 1 / * 1 va ser de 1.01 (IC del 95%: 0.89–1.14; P = 0.92) i 1.13 (CI del 95%: 0.87–1.46; P = 0.37) per a * 28 / * 28 vs * 1 / * 1. S'han trobat resultats comparables amb els recursos humans adaptats; 0, 97 (IC del 95%: 0, 84–1, 11; P = 0, 62) per a * 1 / * 28 vs * 1 / * 1 i 1, 08 (IC del 95%: 0, 79–1, 48; P = 0, 63) per a * 28 / * 28 vs * 1 / * 1. Aquests recursos humans es van ajustar per diferències de variables (incloent sexe, edat, estat de rendiment, nombre de llocs metastàtics i línia de quimioteràpia irinotecànica; Taules suplementàries S3 i S4) entre els dos grups genòtics. L’heterogeneïtat entre estudis no era estadísticament significativa, però era de mida moderada per a la comparació dels grups homozigots. Els valors I 2 eren del 0% ( P = 0.45) per a * 1 / * 28 vs * 1 / * 1 i 39% (P = 0.10) per a * 28 / * 28 vs * 1 / * 1.

Image

Associació entre genotips UGT1A1 * 28 i sistema operatiu a : ( a ) * 1 / * 28 vs * 1 / * 1, ( b ) * 1 / * 28 vs * 1 / * 1 dades ajustades, ( c ) * 28 / * 28 vs * 1 / * 1, ( d ) * 28 / * 28 vs * 1 / * 1 dades ajustades. ( a ) * 1 / * 28 vs * 1 / * 1 sistema operatiu ( b ) * 1 / * 28 vs * 1 / * 1 dades ajustades del sistema operatiu ( c ) * 28 / * 28 vs * 1 / * 1 sistema operatiu ( d ) * 28 / * 28 vs * 1 / * 1 dades ajustades del sistema operatiu. CI, interval de confiança; df, graus de llibertat; IFL, 5-fluorouracil, irinotecan; IROX, irinotecan, oxaliplatina; IV, variància inversa; Martinez-B, Martinez-Balibrea; OS, supervivència general. Una variació en el nombre de mostres d'estudi entre anàlisis indica que no es va informar de dades a la publicació ni a l'investigador col·laborador.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Supervivència lliure de progressió

Tampoc hi va haver cap diferència significativa en el punt final secundari, PFS, entre els grups UGT1A1 * 28 per a qualsevol comparació (Figura 3, Taules suplementàries S5 i S6). Per a * 1 / * 28 en comparació amb * 1 / * 1, la RH va ser del 0, 97 (IC del 95%: 0, 86–1, 09; P = 0, 57). El HR per a * 28 / * 28 vs * 1 / * 1 va ser de 0, 91 (IC del 95%: 0, 70–1, 18; P = 0, 49). Les HR ajustades (variables mostrades a les taules suplementàries S5 i S6) van ser de 0, 95 (IC del 95%: 0, 83–1, 08; P = 0, 44) i 0, 90 (IC del 95%: 0, 69–1, 17; P = 0, 42) per a un 1 / * 28 en comparació. amb * 1 / * 1 i * 28 / * 28 en comparació amb * 1 / * 1, respectivament. Es va presentar una heterogeneïtat moderada entre estudi per a la comparació * 28 / * 28 vs * 1 / * 1 ( I 2 del 42%; P = 0.08), però no per a la comparació de * 1 / * 28 vs * 1 / * 1 ( I 2 del 0%; P = 0, 56).

Image

Associació entre genotips UGT1A1 * 28 i PFS a : ( a ) * 1 / * 28 vs * 1 / * 1, ( b ) * 1 / * 28 vs * 1 / * 1 dades ajustades, ( c ) * 28 / * 28 vs * 1 / * 1, ( d ) * 28 / * 28 vs * 1 / * 1 dades ajustades. ( a ) * 1 / * 28 vs * 1 / * 1 PFS ( b ) * 1 / * 28 vs * 1 / * 1 Dades ajustades a PFS ( c ) * 28 / * 28 vs * 1 / * 1 PFS ( d ) * 28 / * 28 vs * 1 / * 1 Dades ajustades a PFS. CI, interval de confiança; df, graus de llibertat; IFL, 5-fluorouracil, irinotecan; IROX, irinotecan, oxaliplatina; IV, variància inversa; Martinez-B, Martinez-Balibrea; PFS, supervivència lliure de progressió. Una variació en el nombre de mostres d'estudi entre anàlisis indica que no es va informar de dades a la publicació ni a l'investigador col·laborador.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Estudis exclosos de metaanàlisis però inclosos en la revisió

A la taula complementària S1 es presenta un resum dels resultats dels estudis exclosos de la metaanàlisi, a causa de dades quantitatives insuficients. Cap dels vuit estudis va reportar una diferència estadística significativa en el sistema operatiu o PFS entre els genotips UGT1A1 * 28.

Sensibilitat, subgrup i altres anàlisis

No hi va haver diferències estadísticament significatives en l’associació de UGT1A1 * 28 i els resultats de supervivència entre diferents nivells de dosi d’irinotecan, regimets que contenen irinotecan o línies de teràpia (Taules complementàries S3-S6). Anàlisis de sensibilitat basats en un model d’anàlisi d’efecte fix, càncer colorectal només i exclusió de l’estudi de Shulman et al. 36 (a causa de les diferències en com es va definir el temps de supervivència) no va afectar significativament l'associació entre genotip i supervivència (Taules complementàries S3 – S6).

Tant per als genotips UGT1A1 * 28 / * 28 i * 1 / * 28, hi va haver una tendència cap a un risc més alt de tenir un o més cicles amb dosi reduïda d’irinotecà, en comparació amb el genotip * 1 / * 1, però això no assolir significació estadística (figura suplementària S1).

Avaluació del biaix potencial

Es va realitzar una cerca completa de la literatura; no obstant això, es va avaluar el possible impacte del biaix de la publicació o dels efectes de petit estudi en els resultats de la metaanàlisi. La prova d’Egger va indicar una asimetria de trama de l’embut potencial per a la comparació ajustada del sistema operatiu de * 28 / * 28 vs * 1 / * 1. Això era atribuïble a un sol estudi (Lara 32 ), i l’exclusió d’aquest estudi no va alterar de forma substancial l’estimació resum (la RH va disminuir d’1, 08 a 1, 00). L'avaluació visual de la simetria de la trama de l'embut no va suggerir evidència de publicacions substancials o biaix de petit estudi (figura suplementària S2).

Discussió

L’ús limitat del genotipat UGT1A1 * 28 en la pràctica clínica s’atribueix habitualment al desconeixement de la utilitat clínica d’aquest test. Si bé estudis anteriors han demostrat clarament una associació entre l’al·lel UGT1A1 * 28 i la toxicitat relacionada amb irinotecà, no està clar si l’al·lel UGT1A1 * 28 té un impacte en la supervivència de pacients amb càncer administrats amb irinotecà. 2, 6, 13, 14

En conjunt, les nostres metaanàlisis no van trobar diferències estadísticament significatives en el sistema operatiu ni el PFS entre les comparacions del genotip UGT1A1 * 28 avaluades: variant homozigota i tipus salvatge, i variant heterozigota i tipus salvatge. La manca de significació estadística en associacions entre UGT1A1 * 28 i els resultats de supervivència relacionats amb la irinotecana també es va observar generalment en els estudis individuals inclosos en aquesta revisió sistemàtica, inclosos els que no es podrien incloure en metaanàlisis. En les nostres metaanàlisis, les estimacions puntuals per al sistema operatiu eren properes a 1 que no suggereixen cap evidència per a una diferència de supervivència, però això s’ha d’interpretar en el context dels IC, que indiquen que plausiblement el risc relatiu podria ser tan baix com 0, 8 o fins a 1, 5. Les estimacions puntuals per PFS oscil·laven entre 0, 9 i 0, 97 i, en general, els indicadors autònoms indiquen que no hi ha proves suficients per concloure si una diferència modesta en el PFS existeix o no existeix. No hi havia cap indici clar que l'associació entre UGT1A1 * 28 i els resultats de supervivència diferissin en funció de la dosi d'irinotecan, el règim o la línia de teràpia. Tot i això, aquestes anàlisis del subgrup no eren ben alimentades per detectar diferències modestes.

Una metaanàlisi recent basada en dades publicades va incloure una avaluació de l'associació entre UGT1A1 * 28 i els resultats de supervivència. 28 En comparació amb la metaanàlisi existent, el caràcter col·laboratiu de la metaanàlisi actual va permetre la inclusió de quatre estudis addicionals amb dades no publicades de l'associació entre UGT1A1 * 28 i supervivència. També va permetre l'ús de les dades correctes per a l'estudi de Boige et al. 33, ja que els resultats publicats en la metaanàlisi anterior es basen en l’anàlisi de la supervivència des de l’inici de la teràpia de primera línia (basada en 5 FU), i aproximadament un terç dels pacients inclosos en l’anàlisi no van utilitzar irinotecan a tot (per mort o censura abans de la teràpia de segona o tercera línia). A més, la col·laboració amb els investigadors de l'estudi primari va permetre l'avaluació de l'associació amb i sense ajust per a possibles confusions i la comprovació addicional dels resultats de l'estudi primari utilitzats en la metaanàlisi pels investigadors de l'estudi primari (per exemple, resultats de PFS per Toffoli et al. 29 ). Tendències reportades a Liu et al. 28 metaanàlisis van indicar que l'al·lel * 28 pot estar associat amb un augment del risc de mortalitat. Amb la inclusió d’estudis addicionals i una anàlisi més detallada de l’estudi de Boige et al. Aquesta tendència és molt menys evident.

A més de les esmentades anteriorment, cal considerar les limitacions del nostre estudi sobre la potència de diverses anàlisis per detectar diferències modestes. Malgrat els intents d’inclusió de tots els estudis primaris que probablement contenen dades sobre l’associació de UGT1A1 * 28 i la supervivència, alguns d’aquests estudis no van ser inclosos en la metaanàlisi perquè no hi havia dades pertinents. És possible que les associacions entre UGT1A1 * 28 i la supervivència dels estudis primaris exclosos siguin sistemàticament diferents dels estudis primaris inclosos. Tanmateix, se sap que cap dels estudis exclosos va informar de l’existència d’una associació estadísticament significativa entre UGT1A1 * 28 i OS o PFS, cosa que indica que l’exclusió d’aquests estudis és poc probable que afecti l’associació en un grau significatiu.

Tot i que aquesta metaanàlisi indica que és poc probable que hi hagi un efecte significatiu de l’al·lel UGT1A1 * 28 al sistema operatiu per a individus tractats amb règims estàndard d’irinotecan, el genotipat UGT1A1 pot ser útil per identificar individus que poden tolerar i beneficiar-se d’una dosi augmentada d’irinotecan. . 45, 46 Si i fins a quin punt hi ha utilitat clínica en el genotipatge rutinari UGT1A1 és poc probable que es pugui establir de manera concloent a falta d'un assaig controlat aleatoritzat de resultats clínics ben controlat, comparant l'atenció estàndard amb la reducció preventiva de la dosi d'irinotecà i / o escalada de dosis guiada pel genotip UGT1A1 . Aquest estudi pot no ser realista, atès el cost i l'esforç considerables i el valor clínic potencial dels estudis de recerca alternativa que competeixen per finançar.

L'explicació de per què UGT1A1 * 28 està associada a la toxicitat relacionada amb la irinotecan, però no és el sistema operatiu, és incert. Tanmateix, la relació entre l’exposició UGT1A1 * 28 i l’exposició SN-38 es pot pal·liar mitjançant la reducció de la dosi d’irinotecan, després de la toxicitat greu relacionada amb la irinotecana, que s’espera que sigui més freqüent en individus que portin l’al·lel * 28. 8, 28, 36 Els estudis inclosos en les nostres metaanàlisis no van recopilar dades sobre la concentració de SN-38 i, per tant, no és possible verificar que l’exposició a SN-38 va variar segons el genotip UGT1A1. A més, els pacients amb nivells elevats de bilirubina (normalment del genotip * 28 / * 28) sovint van ser exclosos dels estudis inclosos en les metaanàlisis, i això podria haver influït en la prevalença del genotip homozigot UGT1A1 * 28 així com en associacions de aquest grup genotipat amb resultats de supervivència. 15, 29, 31, 33, 34, 35, 47

En conclusió, l’estudi demostra que l’UGT1A1 * 28 és poc probable que sigui fortament pronòstic del sistema operatiu per a individus tractats amb irinotecan. Això contrasta amb la forta associació que s'havia informat anteriorment entre la UGT1A1 * 28 i la toxicitat relacionada amb la irinotecana.

Informació complementària

Documents de paraula

  1. 1.

    Informació complementària

    La informació complementària acompanya el document al lloc web de la revista The Pharmacogenomics (//www.nature.com/tpj)