L’expressió gènica en sang està associada amb la resposta de risperidona en nens amb trastorns de l’espectre autista | la revista farmacogenòmica

L’expressió gènica en sang està associada amb la resposta de risperidona en nens amb trastorns de l’espectre autista | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • Teràpia farmacològica
  • Expressió gènica
  • Pediatria

Resum

Els nens amb trastorns de l’espectre autista (TEA) sovint tenen problemes de conducta greus. No tots els nens amb aquests problemes responen a medicaments antipsicòtics atípics; per tant, es va investigar si l'expressió gènica de sang perifèrica abans del tractament amb risperidona, un antipsicòtic atípic, es va associar a millores en trastorns de conducta greus 8 setmanes després del tractament amb risperidona en 42 subjectes amb ASD (edat 112, 7 ± 51, 2 mesos). Els nivells d’expressió de la sang abans del tractament amb risperidona es van comparar amb el canvi de risperidona pre-post en les puntuacions d’Aberrant Behavior Checklist-Irritability (ABC-I). L’expressió d’exons dins de cinc gens es va correlacionar amb el canvi en les puntuacions ABC-I a tots els subjectes tractats amb risperidona: GBP6 , RABL5 , RNF213 , NFKBID i RNF40 ( α <0, 001). RNF40 està situat a 16p11.2, una regió implicada en autisme i esquizofrènia. Així, aquests gens expressats abans del tractament es van associar amb una resposta clínica posterior. Es necessitaran futurs estudis per confirmar aquests resultats i determinar si aquest perfil d’expressió està associat a la resposta de risperidona en altres trastorns, o bé una resposta antipsicòtica alternativa dins de l’ASD.

Introducció

Els nens amb trastorns de l’espectre autista (TEA) sovint presenten greus trastorns de la conducta que inclouen agressions, autolesions i atropellaments. Tot i que no estan inclosos en els criteris de diagnòstic, aquests comportaments poden interferir en els esforços de socialització, tractament i educació i suposar problemes enormes per a pares, cuidadors i educadors.

Els agents antipsicòtics típics o atípics solen ser eficaços per disminuir els símptomes conductuals greus associats a la TEA i són beneficiosos per al tractament de l’ansietat, l’agressió, la retirada social, els estereotips i els trastorns del son en la TEA. Tot i que efectives, les preocupacions sobre els efectes secundaris a llarg termini i a llarg termini per part dels antipsicòtics condueixen a la preocupació pel seu ús en el tractament de la TEA. 1 Els medicaments antipsicòtics atípics, que tenen efectes en molts receptors de serotonina (5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT2C i 5-HT6) i receptors de dopamina (D1, D2, D3, D4), han començat a substituir els antipsicòtics típics a causa del seu perfil d'efecte secundari favorable i els seus efectes terapèutics beneficiosos per reduir els símptomes de la retirada social. 2, 3, 4, 5, 6

Tot i que els medicaments antipsicòtics tenen un efecte limitat en els símptomes bàsics de l’ASD com ara la reciprocitat social, 7 i pocs estudis demostren un funcionament adaptatiu millorat clarament, 2 estudis de doble cec controlat amb placebo han demostrat l’eficàcia del risperidona antipsicòtica atípica en la reducció de la simptomatologia i l’agressivitat en nens amb autisme. 8, 9, 10 A més, l'eficàcia i els perfils d'efecte secundari de la risperidona usada per als símptomes associats a l'ASD són millors que els que es van indicar prèviament mitjançant l'anticipador "haloperidol" típic. 7, 8, 9, 11

Així, els estudis publicats a curt i llarg termini i assaigs controlats amb placebo de l'eficàcia de la risperidona per al tractament dels problemes de conducta greus en nens amb TEA suggereixen que el fàrmac és eficaç i raonablement ben tolerat. No obstant això, no tots els nens responen i hi ha un risc d'efectes secundaris greus, com ara l'augment de lípids 12, 13 i diabetis. 14, 15, 16 Els mètodes que podrien ajudar a definir els nens que tenen més probabilitats de respondre al fàrmac serien útils per a la presa de decisions. 1 Per tant, aquest estudi va investigar si l'expressió gènica de sang perifèrica abans del tractament amb risperidona, un antipsicòtic atípic, es va associar amb millores de trastorns conductuals greus 8 setmanes després del tractament amb risperidona en subjectes amb TEA.

Resultats

A les anàlisis es van incloure un total de 42 subjectes amb TEA (edat 112, 7 ± 51, 2 mesos, 33 homes; 24 caucàsics, altres 18). A l'anàlisi dels extrems inicials, es van identificar 89 exons amb canvi de plecs> ∣ 1, 5 ∣ i P <0, 001 (Taula suplementària S-1). Aquestes sondes es van separar amb èxit entre els que responien baixos mitjançant anàlisi de clústers jeràrquics no supervisats (Figura 1a). D'aquests, l'expressió de sondes dins de cinc gens anotats es va correlacionar significativament amb ABC-I-% CHG a tots els 42 subjectes amb ASD tractats amb risperidona: GBP6 , r = 0, 78; RABL5 , r = 0, 72; RNF213 , r = −0, 73; NFKBID , r = 0, 75; i RNF40 , r = −0, 74 ( P <0, 001; Figura 1b). L'anàlisi de la ruta amb aquestes sondes no va donar resultats significatius.

Image

( a ) Anàlisi de clústers jeràrquics no supervisats de 89 conjunts de sondes expressats abans del tractament amb risperidona (pre-risperidona (pre-RISP), y -axis) que eren significativament diferents (anàlisi de covariància, P 0.001, canvi de plecs  ∣ 1, 5 ∣) entre nou respostes altes (vermell a la part inferior) i vuit respostes baixes (blau a la part inferior) a risperidona mitjançant la subescala Aberrant Behavior Checklist-Irritability (ABC-I). L’alta expressió (Expr.) És vermella i baixa verda. Els enquestats més alts van tenir el major canvi (disminució) en la subescala ABC-I i els baixos que van tenir els menys canvis en l’ABC-I mesurada abans i després de 8 setmanes de tractament amb risperidona. ( b ) expressió del gen RNF40 abans del tractament amb risperidona (pre-risperidona, y -axis) versus el canvi percentual en la subescala ABC-I (ABC-I% CHG, x -xis) mesurada abans i després de 8 setmanes de tractament amb risperidona ( r = −0.74, correlació de Pearson, P 0.001).

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Discussió

Per estudiar si l'expressió gènica del pre-fàrmac estava associada amb el canvi en les mesures de comportament en l'ASD, aquest estudi va utilitzar valors d'expressió del gen perifèric de sang perifèrica pre-risperidona per identificar associacions amb el canvi de risperidona pre-post en les puntuacions de la subescala ABC-I. De les cinc sondes amb expressió de pre-risperidona que es correlacionaven millor amb la resposta de risperidona en els 42 subjectes, RNF40 va ser notable com la ubiquitina-proteïna lliga E3 que dirigeix ​​la sintaxina 1 per a la degradació per la via ubiquitina-proteasoma.

La sintaxis 1, la sinaptobrevin i la SNAP25 formen conjuntament el complex SNARE. El complex SNARE és necessari per fusionar les vesícules a la zona activa presinàptica. 18 Els polimorfismes de SNAP25 s’han associat a la resposta a antipsicòtics, inclosa la risperidona, a l’esquizofrènia. 19 La nostra constatació que RNF40 està associada amb la resposta a la risperidona és particularment intrigant perquè la sintaxina 1, a més de la seva part en el complex SNARE, regula l'expressió del transportador de serotonina 5-HTT. 20 Així, l'acció de la risperidona, en part, pot dependre de l'expressió de RNF40 i dels seus efectes descendents sobre la sintaxina 1 i possiblement la serotonina. A més, RNF40 es troba a 16p11.2, una regió cromosòmica implicada tant en l’autisme com en l’esquizofrènia. 21, 22, 23

A més, tant RNF40 (figura 1b) com RNF213 van mostrar correlacions negatives d’expressió pre-risperidona amb millora del comportament. És a dir, per a aquestes sondes, es va associar una expressió inicial més alta amb una resposta més gran. Aquests dos gens tenen dominis RING (gen realment interessants). El domini RING conté un lloc d'unió a zinc-dit: un motiu d'aminoàcids Cys 3 HisCys 4 que uneix dos cations de zinc. 24 Això és notable perquè la 5'-nucleotidasa, un indicador enzimàtic de l'estat del zinc, 25 és un modulador de la resposta a risperidona. 26 És a dir, una disminució de l’estat de zinc corporal mentre es prenia risperidona es va associar fortament amb una major millora del comportament, mentre que un augment de l’estat de zinc corporal mentre es prenia risperidona es va associar amb una millora comportamental menys. Els nostres resultats proporcionen orientació per a estudis posteriors considerant les relacions entre l’expressió d’aquests gens RING-finger, els polimorfismes i les variacions del nombre de còpia d’aquests gens i la relació entre l’estat del zinc i la resposta de risperidona.

Tot i que la dosi de risperidona no afectaria l'expressió gènica del pretractament, potser ha influït en quins subjectes es va mostrar la millora més en ABC-I. Com que la magnitud relativa d'aquesta millora es va utilitzar com a factor de selecció en l'anàlisi dels extrems, pot haver afectat la selecció de gens per a una major exploració. Tanmateix, com que la dosi es va iniciar i augmentar a partir d’una avaluació clínica uniforme, això reflecteix la resposta clínica del món real. Atès que la dosi es va qualificar en funció dels símptomes del comportament i la tolerabilitat, la relació entre l’expressió gènica i els efectes adversos necessitarà un estudi més; Tanmateix, això està fora de l’abast d’aquest treball i és objecte de treballs addicionals en curs al nostre laboratori.

Aquest estudi és el primer que suggereix que s’associa l’expressió gènica en sang i pot predir la resposta conductual a l’ús de risperidona en TEA. Tot i que dos estudis farmacogenètics anteriors que van examinar associacions genètiques amb resposta a risperidona en esquizofrènia i autisme 27, 28 no van identificar cap dels gens d’aquests perfils d’expressió, els perfils d’expressió que hem identificat poden reflectir mecanismes biològics convergents a l’aigua a través de diversos fons genètics associats. amb resposta conductual a risperidona en TEA. Els futurs estudis hauran de confirmar els resultats d’aquest estudi avaluant l’eficàcia d’aquests marcadors en relació amb la predicció de la resposta en un entorn pràctic i ampli. A més, caldrà determinar si aquest perfil prediu resposta de risperidona en esquizofrènia o altres trastorns, o quan s'utilitza amb antipsicòtics alternatius per a la TEA. Aquests estudis també poden incloure nivells plasmàtics de risperidona o dels seus metabòlits per enfortir les relacions identificades mitjançant anàlisis d’expressió.

Informació complementària

Fitxers Excel

  1. 1.

    Taula complementària S-1

    La informació complementària acompanya el document al lloc web de la revista The Pharmacogenomics (//www.nature.com/tpj)