Distribució multiètnica de genotips i haplotips de Cyp2c clínicament rellevants | la revista farmacogenòmica

Distribució multiètnica de genotips i haplotips de Cyp2c clínicament rellevants | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • Haplotips
  • Farmacogenogenia
  • Genètica de poblacions

Resum

Per determinar les freqüències d'al·lels CYP2C19 i CYP2C8 , es van genotipar 28 variants de codificació i / o funcionals en 1250 individus jueus afroamericans, asiàtics, caucàsics, hispans i Ashkenazi (AJ). Les freqüències d’al·lel de variant variant CYP2C19 van d’entre 0, 30 i 0, 41; no obstant això, les freqüències CYP2C8 eren molt inferiors (∼ 0, 04–0, 13). Després d'incorporar els resultats de genotipat de CYP2C9 reportats anteriorment d'aquestes poblacions (36 variants CYP2C totals), es van inferir 16 haplotips multiètnics CYP2C amb freqüències> 0, 5%. Cal destacar que l'haplotip 2C19 * 17-2C9 * 1-2C8 * 2 es va identificar entre afroamericans (8%) i hispans (2%), cosa que indica que CYP2C19 * 17 no sempre marca un haplotip CYP2C que codifica un substrat CYP2C eficient. metabolisme. L'haplotip 2C19 * 1-2C9 * 2-2C8 * 3 es va identificar a totes les poblacions excepte els afroamericans i es van identificar haplotips nous addicionals en poblacions seleccionades (per exemple, 2C19 * 2-2C9 * 1-2C8 * 4 i 2C19 * 4B -2C9 * 1-2C8 * 1 ), cosa que indica que tant CYP2C19 * 17 com * 2 es poden vincular amb altres al·lels de pèrdua de la funció CYP2C . Aquests resultats tenen implicacions importants en estudis d'associació farmacogenòmica que impliquen el locus CYP2C i són clínicament rellevants a l'hora d'administrar medicaments amb substrat CYP2C.

Introducció

La superfamília de les hemoproteïnes del citocrom hepàtic P450 (CYP450) són els principals enzims implicats en el metabolisme i la bioactivació dels medicaments humans. S'han identificat més de 50 isozims CYP450 humans; tanmateix, els membres de les famílies CYP2 i CYP3 tenen una importància important ja que contribueixen al metabolisme de la majoria dels fàrmacs. 1 Els enzims de subfamília CYP2C més rellevants estan codificats per un grup de gens polimorfs del cromosoma 10q23.33, organitzats com Cen - CYP2C18 - CYP2C19 - CYP2C9 - CYP2C8 -Tel. 2, 3, 4 Tot i que les seqüències d’aquestes quatre isoformes són> 80% idèntiques, poden tenir diferents especificitats del substrat i estan juntes en el metabolisme de -20-30% de tots els medicaments. 3

CYP2C19 contribueix al metabolisme d’un gran nombre de fàrmacs i classes de fàrmacs rellevants clínicament com antidepressius, benzodiazepines, mefenitoïna, inhibidors de la bomba de protons i el clopidogrel antiplaquetari. 5, 6, 7 CYP2C9 està involucrat en el metabolisme de la tolbutamida, la fenitoïna, la S-warfarina, el losartan i nombrosos medicaments antiinflamatoris com el ibuprofè. 8, 9 Alguns substrats CYP2C9 es solapen amb CYP2C8, incloent àcid araquidònic, diversos antiinflamatoris no esteroides i àcid retinoic. CYP2C8 també té un paper directe en el metabolisme d'alguns medicaments terapèutics importants, com ara paclitaxel, amodiaquina, troglitazona, amiodarona, verapamil, cerivastatina i fluvastatina. 10 Tot i que s’ha parlat d’ al·lels variant CYP2C18 , 11, 12 l’ expressió CYP2C18 no és coherent amb un paper important en el metabolisme dels medicaments hepàtics i encara s’han d’identificar clarament els substrats específics de CYP2C18. 3

Tant els al·lels comuns i rars CYP2C19 , CYP2C9 i CYP2C8 han estat identificats en diferents poblacions, que són catalogats pel Comitè de Nomenclatura dels Al·lels de Citocrom P450 Humà. Molts d'aquests al·lels variants codifiquen una pèrdua de funció reduïda o completa, i les seves freqüències poden diferir significativament entre poblacions racials i ètniques. 14, 15, 16, 17 És important destacar que la seqüència ∼ 390 kb que engloba el clúster CYP2C es troba en un fort desequilibri d’enllaç (LD), 18, 19 que indica que hi ha una tendència a heretar conjuntament al·lels que confereixen CYP2C19, CYP2C9 i CYP2C8 metabòlics específics. fenotips. Estudis anteriors interrogant variants CYP2C seleccionades han identificat LD entre alguns al·lels CYP2C19 , CYP2C9 i CYP2C8 en subpoblacions ètniques específiques; 20, 21, 22, 23, 24, però, les freqüències de molts al·lels variants CYP2C i haplotips rellevants romanen desconegudes en la majoria de les poblacions.

Abans vam informar de les freqüències d’al·lels importants CYP2C9 ( * 2 , * 3 , * 4 , * 5 , * 6 , * 8 , * 11 i * 13 ) en els jueus afroamericans, asiàtics, caucàsics, hispans i Ashkenazi (AJ poblacions, de 16, 25 anys i recentment van identificar la nova al·lela CYP2C19 * 4B de la població AJ que es defineix tant per guanys de funció [c. – 806C> T ( * 17 )] com per pèrdua de funció [c. 1A> G ( * 4 )] al·lels del mateix haplotip. 26 Per determinar les freqüències d’al·lels addicionals CYP2C en aquestes poblacions, es van genotipar 28 al·lels CYP2C19 variants ( * 2 - * 10 , * 12 - * 17 , * 22 ) i CYP2C8 ( * 2 - * 10 , * 12 - * 14 ). en 250 mostres d'ADN cadascuna d'individus sans afroamericans, asiàtics, caucàsics, hispans i d'AJ. Aquests resultats es van combinar a continuació amb les dades CYP2C9 anteriorment reportades per identificar els haplotips CYP2C i les seves freqüències multiètniques. Aquests resultats tenen implicacions importants en estudis d'associació farmacogenòmica que impliquen el locus CYP2C i són clínicament rellevants a l'hora d'administrar medicaments amb substrat CYP2C. A més, atès l’interès recent en les proves genètiques clíniques de CYP2C19 per a la resposta al clopidogrel, 6, 27, 28, 29, 30, 31 es va determinar la freqüència de l’al·lel ABCB1 c.3435C> T 32, 33, 34, 35 i l’al·lot per a tots els testats. poblacions.

Resultats

Al·lelitats CYP2C19 i freqüències de genotips

Els al·lels CYP2C19 i les freqüències del genotip es resumeixen a les Taules 1 i 2. Tots els al·lels es trobaven en equilibri de Hardy – Weinberg ( P > 0.05) i cap població estudiada portava els * 4A , * 5 , * 7 , * 10 , * 16 o * 22 al·lel. La diferència global entre poblacions en freqüències d’al·lels CYP2C19 va ser significativa per a cinc variants polimòrfiques (rs12248560 [ * 17 ], rs4244285 [ * 2 ], rs4986893 [ * 3 ], rs17882687 [ * 15 ], rs28399504 [ * 4 ]; P <0.02 ). L’al·lel CYP2C19 * 4B es va detectar tant a les poblacions caucàsiques com a les hispàniques i es va confirmar mitjançant clonació i seqüenciació específica dels al·lels, tal com s’ha descrit anteriorment. 26 Les freqüències combinades dels al·lels de la variant detectada CYP2C19 van ser 0, 406 (afroamericans), 0, 386 (asiàtics), 0, 304 (caucàsics), 0, 296 (hispànics) i 0, 368 (AJ).

Taula completa

Taula completa

A partir dels seus genotips observats, els afroamericans, asiàtics, caucàsics, hispànics i AJ van predir que els fenotips metabòlics CYP2C19 3, 5, 7 es van distribuir com ultrarapides (3, 2, 3, 2 i 4%), extensos (59, 42, 72, 71 i 67%), metabolitzadors intermedis (19, 44, 18, 18 i 18%) i pobres (5, 8, 4, 2 i 4%), respectivament (taula 2). Alguns dels al·lels de la variant CYP2C19 ( * 9, * 10 , * 12 - * 16 , * 22 ) del panell expandit actualment no tenen clares conseqüències fenotípiques, igual que els genotips heterozigots compostos que inclouen tant pèrdues com guanys de funció. al·lels (per exemple, * 2 / * 17 ). Com a tal, les freqüències d’individus amb fenotips metabòlics previstos desconeguts que utilitzen aquest panell de genotipat CYP2C19 ampliat a l’àfrica afroamericana, asiàtica, caucàsica, hispànica i AJ van ser del 14, 4, 4, 7 i 8%, respectivament.

Freqüències al·lot i genotip ABCB1

Alguns estudis han trobat que els pacients amb malaltia cardiovascular tractats amb clopidogrel que són portadors homozigots de la variant sinònima ABCB1 c.3435C> T (p.I1145I) presenten taxes més elevades d’esdeveniments cardiovasculars adversos que els portadors c.3435C durant la teràpia, que era independent de i es va combinar amb al·lels amb pèrdues de funcions CYP2C19 . 32, 33, 34 Tanmateix, s'han informat dades conflictives sobre quins al·lels (c.3435C o c.3435T) es van associar amb l'augment del risc. 35 Taules complementàries S2 i S3 resumeixen les freqüències de l’al·lel T i l’al·lel T ABCB1 c.3435C> T, i que eren estadísticament diferents entre totes les poblacions provades ( P <0, 0001). Cal destacar que les freqüències del genotip c.3435T / T a les afroamericanes, asiàtiques, caucàsiques, hispà i AJ van ser del 6, 20, 29, 24 i 8%, respectivament. A més, la classificació dels subjectes assajats en funció de l'estat de transport d'al·lel amb pèrdues de funció CYP2C19 i el genotip 34 ABCB1 c.3435T / T va indicar que entre el 34 i el 66% de tots els individus multiètnics provats tenien genotips CYP2C19 i ABCB1 que conferien un risc més gran. per a la no-resposta i / o efectes adversos del clopidogrel (taula suplementària S4; figura suplementària S2).

Al·lel CYP2C8 i freqüències de genotips

Els al·lels CYP2C8 i les freqüències del genotip es resumeixen a les Taules 3 i 4. Tots els al·lels es trobaven en equilibri de Hardy – Weinberg ( P > 0.05) i cap població estudiada portava l’al·lel * 5 - * 10 , * 12 o * 13 . La diferència global entre poblacions en les freqüències d’al·lels CYP2C8 va ser altament significativa per a tres variants polimòrfiques (rs11572080 [ * 3 ], rs11572103 [ * 2 ], rs10509681 [ * 3 ]; P <0, 0001). Les freqüències combinades dels al·lels de la variant detectada CYP2C8 van ser 0, 122 (afroamericans), 0, 038 (asiàtics), 0, 130 (caucàsics), 0, 116 (hispànics) i 0, 100 (AJ). Les freqüències del genotip afroamericà, asiàtic, caucàsic, hispànic i AJ CYP2C8 es van distribuir en homozigots de tipus salvatge (77, 92, 77, 79 i 80%), heterozigots (22, 8, 20, 20 i 20%) i homozigots variant / compost heterozigot (0, 4, 0, 3, 1 i 0%), respectivament.

Taula completa

Taula completa

Haplotips LD i CYP2C

Després de combinar els resultats de genotipat CYP2C19 i CYP2C8 amb les dades CYP2C9 anteriorment reportades, es va calcular i visualitzar LD per parella utilitzant la versió 4.1 de Haploview per a cada grup ètic i racial (Figura 1). Utilitzant 13 al·lels polimorfs [ CYP2C19 * 2, * 3, * 4, * 17; CYP2C9 * 2, * 3, * 5, * 8, * 11 ; Es van inferir els haplotips CYP2C8 * 2, * 3 (p.R139K) , * 3 (p.K399R) , * 4 ], 33, 18, 19, 22 i 23 no redundants CYP2C als afroamericans, asiàtics, caucàsics, Poblacions hispàniques i d'AJ, respectivament. Tot i això, només 16 de tots els haplotips identificats tenien freqüències> 0, 5% en almenys una població i junts representaven el –96-99% de la diversitat haplotípica total del cúmul CYP2C en aquestes poblacions (taula 5).

Image

Desequilibri d’ enllaç (LD) a través del locus CYP2C (10q23, 33) a cada població provada mitjançant 13 polimorfismes d’un sol nucleòtid polimòrfics (SNPs). Paral·lelament, el LD entre els polimorfismes s'expressa com D '. Un enllaç significatiu (logaritme de les probabilitats, LOD2) s’il·lustra amb l’ombrejat vermell en funció de la magnitud de D ’(de rosa a vermell brillant), i l’enllaç insignificant (LOD <2) s’il·lustra en blau (si D ’ = 1 ) o blanc (si D '<1) ombrejat. Els blocs d’aplotips es van inferir mitjançant el mètode "Quatre gamets de LD" (Haploview).

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Taula completa

Les freqüències estimades d’haplotip mostraven una variació considerable entre les cinc poblacions i algunes de les variants funcionals CYP2C19 , CYP2C9 i CYP2C8 estudiades es van trobar en més d’un haplotip. Les dues variants més comunes que contenien al·lel haplotips van ser 2C19 * 2-2C9 * 1-2C8 * 1 (12–27%) i 2C19 * 17-2C9 * 1-2C8 * 1 (6-19%). És important destacar que un haplotip 2C19 * 17-2C9 * 1-2C8 * 2 també es va identificar entre afroamericans (7, 5%) i hispans (1, 7%), cosa que indica que CYP2C19 * 17 no sempre marca un haplotip CYP2C que codifica CYP2C eficient. metabolisme del substrat com es va informar anteriorment en poblacions nòrdiques. 22 Les estimacions D 'i r 2 entre 2C19 * 17 i 2C8 * 2 eren de 0, 813 i 0, 325 entre els afroamericans i de 0, 626 i 0, 057 entre els hispans, respectivament (taula 6). A més, es va identificar un haplotip que contenia dos al·lels de pèrdua de funció CYP2C ( 2C19 * 1-2C9 * 2-2C8 * 3 ) a totes les poblacions (1, 2–8, 9%), excepte els afroamericans. També es van detectar haplotips específics ètnics i / o rars a freqüències del 0, 5-4, 8%, incloent 2C19 * 3-2C9 * 1-2C8 * 1 (asiàtics), 2C19 * 4B-2C9 * 1-2C8 * 1 (AJs), 2C19 * 2-2C9 * 1-2C8 * 4 (afroamericans i AJs) i 2C19 * 1-2C9 * 3-2C8 * 3 (asiàtics i AJs).

Taula completa

Discussió

La paucitat de les dades de freqüència per als al·lels de les variants CYP2C19 i CYP2C8 més enllà de les comunament provades (per exemple, * 2 i * 3 ) va impulsar el nostre genotipat de 28 variants de regió funcional i / o de codificació ( CYP2C19 * 2 - * 10 , * 12 - * 17 , * 22; CYP2C8 * 2 - * 10 , * 12 - * 14 ) a les poblacions afroamericanes, asiàtiques, caucàsiques, hispàniques i d'AJ. Tot i que no es van detectar tots els al·lels, les freqüències d’al·lels CYP2C19 variant combinades van oscil·lar entre 0, 30 i 0, 41 a les poblacions provades; No obstant això, les freqüències combinades CYP2C8 eren molt inferiors (∼ 0, 04–0, 13). Després de combinar aquests resultats amb les nostres dades CYP2C9 anteriorment reportades (36 variants totals), es van inferir 16 16 haplotips CYP2C únics a les poblacions provades amb freqüències> 0, 5%. Les dades de l’haplotip indiquen que CYP2C19 * 17 no sempre etiqueta un haplotip CYP2C que codifica el metabolisme eficient del substrat CYP2C com es va informar anteriorment a les poblacions nòrdiques 22 i posen de manifest que, tot i actuar en gran mesura com a loci independent, també es poden trobar CYP2C19 * 17 i * 2 a LD amb altres al·lels CYP2C variant que influeixen en els fenotips del metabolitzador.

El primer al·lel de pèrdua de la funció CYP2C19 descobert basat en el seu paper en el metabolisme de la mefenotina deteriorada va ser de * 2 (c.681G> A), 39 i des de llavors s'han identificat diverses variants addicionals en diferents poblacions. Alguns tenen efectes coneguts sobre l’activitat de l’enzim CYP2C19, mentre que d’altres no tenen efectes fenotípics clars. 7, 13 En conseqüència, el nostre estudi utilitzant un panell expandit de 16 al·lels de variant de CYP2C19 va identificar individus amb certs genotips (per exemple, * 1 / * 15 , * 2 / * 17 ) que tenen conseqüències desconegudes sobre el metabolisme dels medicaments mediats amb CYP2C19. Les freqüències identificades d’individus amb fenotips de metabolitzadors predits desconeguts oscil·laven entre el 4 i el 14% en les poblacions provades (la més alta en afroamericans), cosa que suggereix que es requereixen més estudis de fenotipat in vivo i / o in vitro amb aquestes variants d’al·lels específics abans. la seva inclusió en panells de genotipat clínic. Els metabolitzadors pobres CYP2C19 solen portar dos al·lels amb pèrdues de funció i les freqüències d’aquests genotips oscil·laven entre el ∼2 i el 8% en les poblacions provades, que era la més elevada en els asiàtics per les seves freqüències més elevades d’ambdós * 2 i * 3 .

CYP2C19 ha rebut recentment molta atenció degut al seu paper principal en la bioactivació de l’agent antiplaquetari clopidogrel. És important destacar que els al·lels amb pèrdues de funció de CYP2C19 s'han associat amb una menor exposició activa a metabolits actius, 40, 41 disminució de la resposta plaquetària ex vivo entre els subjectes tractats amb clopidogrel, 42, 43, 44, 45 i augment de la taxa de successos cardiovasculars adversos entre pacients amb clopidogrel amb síndromes coronàries agudes i / o aquelles que estan sotmeses a intervenció coronària percutània. 33, 34, 44, 45, 46, 47, 48 L’augment del risc entre els portadors d’al·lel amb pèrdues de funcions de CYP2C19 , particularment per a metabolitzadors pobres, va impulsar la revisió de l’etiqueta d’inserir un producte per part de l’Administració dels Aliments i Medicaments dels Estats Units i un interès addicional per implementar clínica CYP2C19. proves per guiar la teràpia antiplaquetària en algunes poblacions de pacients cardiovasculars. 28, 30, 49, 50, 51, 52 Recentment, l’al·lel CYP2C19 * 4B es va descobrir a la població d’AJ, que té implicacions importants per a les proves clíniques de CYP2C19 , ja que l’al·lel alberga tant guanys de funció [c. – 806C> T (T * 17 )] i pèrdues de funció [c.1A> G ( * 4 )] variants del mateix haplotip. 26 En l'estudi actual, CYP2C19 * 4B també es va identificar tant a les poblacions caucàsiques com a les hispàniques a freqüències més baixes (1%); tanmateix, no es va detectar cap transportador de l’al·lel * 4A (c.1A> G sense c.-806C> T) en cap de les poblacions provades. És important destacar que anteriorment havíem identificat CYP2C19 * 4A a la població jueva sefardita, 26 que confirma l’existència independent d’aquestes dues subal·leles.

Tot i que més controvertits que CYP2C19 , alguns estudis han trobat que els portadors de la ABCB1 (P-glicoproteïna) c.3435C> La variant sinònima T presenten taxes més altes d’esdeveniments cardiovasculars adversos durant la teràpia amb clopidogrel, 32, 33, 34, 35, 53 que suggereixen que ABCB1 podria influir en l'efflux de clopidogrel i en la biodisponibilitat dels medicaments. Tanmateix, s’han informat dades conflictives sobre la relació entre c.3435C> T i l’expressió 54, 55, 56 i de g-glicoproteïna P i que l’al·lel (c.3435C o c.3435T) està associat amb l’augment del risc cardiovascular. 35 Malgrat aquesta discrepància, els grans estudis clínics van trobar que els pacients amb c.3435T / T presentaven una taxa més elevada d’esdeveniments cardiovasculars adversos que els homozigots c.3435C durant la teràpia amb clopidogrel, que era independent i es va agregar per al·lels amb pèrdua de funció de CYP2C19 . 33, 34 El nostre estudi va identificar una alta freqüència d’homozigots c.3435T / T en les poblacions provades (6-30%), i quan es va combinar amb les freqüències de variant CYP2C19 , entre el 34 i el 66% dels individus provats van patir una pèrdua de CYP2C19 . funció d'al·lel i / o ABCB1 c.3435T / T, la qual cosa podria influir en la seva resposta al clopidogrel.

CYP2C8 està involucrat en el metabolisme de diversos fàrmacs i xenobiòtics, inclosos l’àcid araquidònic, el repaglinida i l’agent anticancerigen paclitaxel. 57, 58, 59 Tot i que les dades in vitro inicials van suggerir que CYP2C8 * 2 i * 3 van derivar en una activitat deteriorada i una disminució del metabolisme dels substrats CYP2C8, algunes dades in vivo sobre les conseqüències fenotípiques d’aquests al·lels han donat resultats contradictoris. 58, 59, 60 A més, els efectes de la variant coneguda al·lels CYP2C8 sobre l’activitat poden ser específics del substrat. 60 Hem genotipat els 12 al·lels CYP2C8 variant actualment definits ( * 2 - * 10 , * 12 - * 14 ) i només hem detectat * 2 , * 3 , * 4 i * 14 a les poblacions provades. Tots els altres al·lels es van descobrir a baixa freqüència en individus japonesos, 61, 62, 63, 64, que podrien haver estat una ètnia menys representada en la nostra heterogènia població asiàtica. En conjunt, aquests resultats suggereixen que els futurs estudis farmacogenètics CYP2C8 podrien beneficiar-se de dades addicionals de correlació genotip-fenotip i més seqüenciació de fenotípics CYP2C8 en diferents poblacions racials i ètniques.

L’al·lel de funció reduïda de CYP2C9 * 2 (p.R144C) anteriorment es va trobar relacionat amb CYP2C8 * 3 a la població sueca, 20 destacant el fort LD a tota la regió CYP2C . 18, 19 Aquesta troballa també va posar de relleu la possibilitat d’heretar conjuntament múltiples al·lels de funció reduïda de CYP2C en haplotips individuals, cosa que té implicacions importants en el metabolisme dels substrats comuns CYP2C9 i CYP2C8 (per exemple, àcid araquidònic i antiinflamatoris no esteroides). La variació global de les freqüències d’haplotip CYP2C9 - CYP2C8 , inclòs l’ haplotip 2C9 * 2 - 2C8 * 3 , s’ha notificat en altres poblacions mundials, 21 i informes molt recents han ampliat aquests estudis d’haplotip per incloure CYP2C19 en poblacions seleccionades. 22, 23, 24 Per exemple, en poblacions nòrdiques, l’al·lel de guany de funció CYP2C19 * 17 es va trobar gairebé exclusivament amb CYP2C9 * 1 de tipus salvatge i CYP2C8 * 1 . Tot i això, posteriorment, es va informar de CYP2C19 * 17 en LD amb CYP2C8 * 2 entre els individus brasilers d'ascendència africana, cosa que va fer que aquests autors concloguessin que altres estudis d'haplotip CYP2C multi-ètnics inclosos CYP2C19 * 17 eren justificats. 24

L'interrogació de 36 al·lels CYP2C variant en cinc principals poblacions racials i ètniques va donar lloc a 16 haplotips CYP2C inferits amb freqüències> 0, 5% en el nostre estudi. Cal destacar que l'haplotip 2C19 * 1-2C9 * 2-2C8 * 3 es va identificar a tots els grups ètnics i racials, excepte els afroamericans. En canvi, l’esmentat haplotip 2C19 * 17-2C9 * 1-2C8 * 2 reportat entre els brasilers d’origen africà 24 es va identificar tant a les nostres poblacions afroamericanes (8%) com a hispàniques (2%). Com que els hispans poden ser mixtes de tres poblacions de poblacions nord-americanes, europees i occidentals, 65 de les nostres dades posen de manifest que CYP2C19 * 17 no s'ha d'utilitzar com a determinant únic per al metabolisme extens del substrat CYP2C en poblacions amb descendència africana. 24 No obstant això, 2C19 * 17-2C9 * 1-2C8 * 1 va ser l'haplotip CYP2C19 * 17 més comú entre tots els portadors d'aquest al·lel variant (afroamericans: 9%; asiàtic: 6%; caucàsic: 15%; hispànic : 13%; AJ: 19%). Destacable, malgrat la identificació de l’haplotip 2C19 * 17-2C9 * 1-2C8 * 2 , CYP2C19 * 17 encara sembla un marcador d’un metabolisme extens CYP2C9, que pot ser més rellevant clínicament que el metabolisme farmacològic mediat per CYP2C8.

Altres haplotips nous amb múltiples variants van incloure 2C19 * 2-2C9 * 1-2C8 * 4 a les poblacions afroamericanes i AJ, i 2C19 * 1-2C9 * 3-2C8 * 3 a les poblacions asiàtiques i d'AJ. A més, els haplotips 2C19 * 3-2C9 * 1-2C8 * 1 i 2C19 * 4B-2C9 * 1-2C8 * 1 es van trobar exclusivament a les poblacions asiàtiques i AJ, respectivament. En conjunt, aquests resultats haplotips són coherents amb els reportats anteriorment en poblacions ètniques seleccionades amb menys al·lels i amplien els seus resultats identificant els haplotips de CYP2C rars coneguts i nous en altres grups ètnics i racials importants. Tenint en compte la gran diversitat ètnica que predomina entre els grups racials asiàtics, es requereixen futurs estudis sobre l’haplotip CYP2C que inclouen subpoblacions asiàtiques ètniques addicionals i més clarament definides.

A més, els futurs estudis d'haplotip estan garantits, ja que s'identifiquen noves variants de CYP2C amb rellevància clínica. Per exemple, un polimorfisme CYP2C9 (rs7089580) intrònic es va associar recentment amb la variabilitat de la dosi de warfarina a la població afroamericana; tanmateix, actualment no està clar si es tracta d’una variant funcional que no codifica amb un paper en la transcripció gènica o si es troba en LD amb una altra variant funcional CYP2C9 . 66 A mesura que els futurs estudis estableixin quina variant de la seqüència d’aquest al·lel CYP2C9 potencialment novedós és rellevant funcionalment, serà important incloure’l en estudis d’haplotip CYP2C sobre poblacions afroamericanes i altres poblacions. Aquests estudis podrien ser instructius per al camp farmacogenètic de warfarina, ja que els haplotips CYP2C amb variants de pèrdua de funció tant en CYP2C9 com en CYP2C19 podrien influir en la variabilitat de dosificació afectant la farmacocinètica S i R-warfarina, respectivament. Tot i que la relació entre els al·lels amb pèrdues de funció de CYP2C9 i el metabolisme deteriorat de la S-warfarina és ben establerta, un estudi molt recent ha informat una associació entre una variant promotora de CYP2C19 (rs3814637) i la eliminació de R-warfarina. 67

En conclusió, el nostre estudi va determinar les freqüències de 28 variants d'al·lels CYP2C19 i CYP2C8 en les poblacions afroamericanes, asiàtiques, caucàsiques, hispàniques i AJ, que posen de manifest la naturalesa polimorfa de CYP2C19 en comparació amb CYP2C8 en totes les poblacions provades. Addicionalment, l’al·lel CYP2C19 * 4B recentment descrit, descobert originalment a la població AJ, es va identificar a la població caucàsica i hispànica. Combinant tots els resultats de genotipat amb les nostres dades anteriors de CYP2C9 permeses per a anàlisis d’estructura d’haplotips de CYP2C a totes les poblacions, es van identificar tant haplotips notificats anteriorment com nous. En conjunt, aquests resultats tenen implicacions importants en estudis d'associació farmacogenòmica que impliquen el lloc CYP2C i són clínicament rellevants a l'hora d'administrar medicaments amb substrat CYP2C.

Informació complementària

Documents de paraula

  1. 1.

    Informació complementària

    La informació complementària acompanya el document al lloc web de la revista The Pharmacogenomics (//www.nature.com/tpj)