Una forma de patogènesi, moltes maneres d’homeòstasi | immunologia cel·lular i molecular

Una forma de patogènesi, moltes maneres d’homeòstasi | immunologia cel·lular i molecular

Anonim

Les cèl·lules T CD4 tenen un paper central tant en la resposta immune com en la regulació. Poden servir com a mediadors de la resposta immune adaptativa contra les infeccions, o poden actuar com a porters per mantenir l’homeòstasi immunitària. Després de l'activació per antígens, les cèl·lules T ingènues proliferen i es diferencien en diferents cèl·lules T helper (Th) amb funcions efectores diferents. Les cèl·lules Th1, induïdes pel factor de transcripció T i aposten per produir interferó-γ, són crucials per a la neteja de patògens intracel·lulars. En canvi, les cèl·lules Th2 que expressen IL-4 impulsades per GATA-3 són les responsables de la neteja de patògens extracel·lulars. Les cèl·lules Th17, un subconjunt addicional de cèl·lules T que expressen el factor de transcripció RORγt i la citocina IL17, es consideren els principals motors de la lesió dels teixits autoimmunes. Per contra, es coneix que les cèl·lules T (Treg) reguladores CD4 + FoxP3 +, que es poden generar tant en el timo com en el perifèric per respondre als reptes crònics, tenen un paper clau en el manteniment de l’homeostàsia immunològica i el control de la desviació autoimmune o malalties. En un número recent de Nature Immunology , dos estudis independents de la Harvard Medical School van descriure la signatura transcripcional de les cèl·lules efectores Th17 i Treg i van presentar mecanismes molt diferents per instruir aquests dos tipus de cèl·lules. 1, 2

Les cèl·lules Th17 es caracteritzen per la seva capacitat per produir IL-17A, IL-17F, IL-21 i IL-22. In vivo , aquestes cèl·lules estan presents al lloc de la inflamació dels teixits en moltes malalties autoimmunes i es creu que són els motors crítics de la inflamació i el dany dels teixits autoimmunes. In vitro , les cèl·lules que expressen IL-17 es poden diferenciar mitjançant una combinació del factor de creixement que transforma les citocines (TGF) -β1 i IL-6. No obstant això, les cèl·lules Th17 induïdes per TGF-β1 i IL-6 in vitro no indueixen fàcilment la inflamació autoimmune i necessiten una exposició addicional a una altra IL-23 de citocines per convertir-se en patògens. 3

L'anàlisi de ratolins IL-23R - / - també va revelar el paper essencial del senyal IL-23 en la patogènesi mediada per cèl·lules Th17, ja que es va observar disminució de la funció Th17 i disminució de la susceptibilitat a la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). 4 No obstant això, encara no s'ha d'esbrinar la manera com IL-23 impulsa les cèl·lules Th17 patogèniques. En aquest número de Nature Immunology , Lee et al , del laboratori de Vijay K Kuchroo, van identificar TGF-β3 com a factor clau a l’interior de la IL-23 responsable de la conducció de cèl·lules Th17 patogèniques.

Mitjançant l’ús d’anàlisi detallat de microarrays de l’expressió gènica en cèl·lules Th17 induïdes en diferents condicions, els autors primer van trobar que TGF-β3 es va induir substancialment a les cèl·lules Th17 i aquesta inducció depenia de la presència del senyal IL-23, cosa que suggeria el paper del TGF. -β3 en la diferenciació patògena induïda per IL-23 de cèl·lules Th17. Aquesta hipòtesi es va demostrar més tard amb els experiments que demostren que les cèl·lules Th17 també es podrien induir mitjançant l'ús de IL-6 més TGF-β3 en lloc de TGF-β1. Més important encara, les cèl·lules Th17 induïdes per TGF-β3 eren tan potents com les cèl·lules Th17 induïdes per TGF-β1, IL6 i IL-23 per induir EAE. Finalment, els autors van realitzar anàlisis de microarray addicionals sobre cèl·lules Th17 induïdes per TGF-β1 + IL-6 + IL-23 o TGF-β3 + IL-6 i van definir la signatura transcripcional de cèl·lules Th17 patogèniques, representades per 233 gens expressats diferencialment en cèl·lules Th17 patogèniques en comparació amb cèl·lules Th17 no patogèniques. Entre els quals, 23 d’elles són estretament rellevants per a les funcions patogèniques de les cèl·lules Th17, incloent l’expressió elevada de quimiocines i citocines diferents ( Cxcl3 , Ccl4 , Ccl5 , Ccl3 , Csf2 , Il3 , Il22 i Casp1 ), els factors de transcripció Tbx21 i STAT4 i diverses molècules efectores, com ara Gzmb , Lag2 i Lglas . Les cèl·lules patògenes Th17 també regulen l’expressió d’ IL-10 , IL9 , IL1Rn i Ikzf3 , que estan regulades en cèl·lules Th17 no patogèniques. La reproducció de Tbx1 (que codifica el factor de transcripció T-aposta) en cèl·lules Th17 patogèniques també és coherent amb el paper essencial de l’aposta T en la patogènesi de les cèl·lules Th17. Curiosament, el defecte de cèl·lules Th17 patogèniques en ratolins Tbx1 - / - es podria superar amb el tractament de TGF-β3, cosa que suggereix que l'aposta T podria regular l'expressió endògena de TGF-β3. En resum, aquest estudi va revelar la funció essencial de l'eix IL-23 / TGFβ-3 en la conducció de cèl·lules Th17 patogèniques, tal com es jutja per la seva capacitat d'induir tant la "signatura patògena" com les funcions patogèniques reals d'aquestes cèl·lules.

Al mateix número d’ Immunologia de la natura , Fu et al. , del laboratori de Diane Mathis i Christophe Benoist, van utilitzar un enfocament d’anàlisi de perfils transcriptoma a gran escala per estudiar la signatura de cèl·lules CD4 + FoxP3 + Treg. El desenvolupament de cèl·lules Treg en el timus o la inducció de cèl·lules Treg in vitro es caracteritza i es basa en l'expressió del factor de transcripció FoxP3. Tot i això, la transducció de FoxP3 o la seva inducció per TGF-β in vitro no és suficient per obtenir la signatura completa de la cèl·lula Treg. De fet, s'ha informat que FoxP3 interacciona amb molts factors de transcripció diferents, inclosos NFAT, Runx1, Eos, Stat3, IRF4 i altres, molts dels quals es consideren importants per al desenvolupament o les funcions completes de cèl·lules FoxP3 + Treg. Tot i això, encara no sabem com s’orquestren les contribucions d’aquests diferents factors en el procés d’inducció de cèl·lules Treg.

Els autors van començar amb l'anàlisi d'una 'signatura Treg' (composta per 603 gens diana expressats diferencialment en cèl·lules canòniques Treg) en 129 perfils d'expressió gènica de diverses cèl·lules T CD4 + incloent cèl·lules de ratolins deficients en l'expressió dels factors de transcripció. que interaccionen amb FoxP3. Utilitzant l'algoritme de relació amb la probabilitat de relacionar-se, els autors van poder alinear els factors de transcripció claus segons les seves puntuacions de contribució a l'expressió d'aquesta signatura Treg. Com era d'esperar, aquesta anàlisi va identificar FoxP3 com a regulador superior previst amb la puntuació més alta. També va revelar diversos reguladors transcripcionals de la signatura Treg, inclosos Eos, Helios, Lef1 i GATA-1, alguns ja es van demostrar que ja havien estat associats amb la funció de les cèl·lules Treg. 5, 6 Les aportacions reals de quatre factors de transcripció, Eos, GATA-1, Xbp1 i Helios, es van verificar mitjançant l'expressió directa del perfilat de cèl·lules Treg a partir dels ratolins eliminadors d'aquests gens. Sorprenentment, les signatures de Treg a cadascun d’aquests ratolins mutats no es van alterar significativament en comparació amb cèl·lules de tipus salvatge. Aquesta troballa va resultar intrigant, però consistent amb els nombres i funcions de cèl·lules Treg normals en aquests ratolins, com es va mostrar anteriorment. 7, 8, 9 Tanmateix, aquesta observació no va excloure les contribucions d’aquests factors a l’estabilització de les cèl·lules Treg. De fet, quan els autors sobreexpressaven aquests factors juntament amb FoxP3, van trobar que la sobreexpressió de FoxP3 només va comportar una petita fracció dels gens de signatura Treg, mentre que la co-expressió de qualsevol d’aquests factors amb FoxP3 era capaç d’induir la signatura Treg completa. robustament. D’aquesta manera es van necessitar dos inputs per funcionar sinèrgicament per “bloquejar” la signatura Treg i establir l’estat de cèl·lules estables Treg. El sistema de control de les dues claus disminueix el risc d’activació errònia de les cèl·lules Treg en les circumstàncies en què s’indueix FoxP3 de forma transitòria. Més interessant, tal com es jutja el patró d’expressió de la ‘signatura Treg’, cinc dels factors (inclosos Eos, IRF4, GATA-1, Lef1 i Satb1) van regular el mateix conjunt de gens juntament amb FoxP3, que va revelar la redundància múltiple de aquest procés de bloqueig. Val la pena esmentar que, tot i que aquest estudi va demostrar que l'efecte sinèrgic es pot mediar per cinc factors diferents, la llista encara podria ser incompleta. Aquesta redundància no només garanteix una estabilitat addicional, sinó que permet arribar diverses vies fisiològiques diferents al mateix estat, que poden ser rellevants per als diferents context tímic i extra-tímic de la diferenciació de cèl·lules Treg. Condicions diferents poden induir cadascun o un altre cofactor per habilitar un "bloqueig" de la xarxa transcripcional de cèl·lules Treg.

En conjunt, aquests dos treballs van descriure els factors essencials en la conducció o manteniment de cèl·lules patocèniques Th17 o cèl·lules Treg utilitzant la signatura transcripcional com a marcador. Tant les cèl·lules Th17 patogèniques com les cèl·lules Treg estan controlades estrictament, ja que tant les cèl·lules Th17 com les Treg requereixen almenys dos factors diferents per assolir un estat totalment funcional (ja sigui patògena per a les cèl·lules Th17 o "bloquejada" per a cèl·lules Treg estables). Tot i que encara no està disponible un marcador de superfície definitiu, les cèl·lules T17 patogèniques i les cèl·lules Treg “bloquejades” es poden definir mitjançant la seva signatura de transcripció tal com es descriu als dos treballs. Una àmplia anàlisi d’aquestes “signatures d’expressió” i proves experimentals associades en aquests dos informes també condueixen a la nostra comprensió del procés o l’arquitectura de la diferenciació d’aquestes cèl·lules, que són molt diferents. Les cèl·lules patògenes Th17 són impulsades estrictament per l’eix IL-23 / TGF-β3. En canvi, les cèl·lules Treg tenen múltiples opcions de diversos factors o vies diferents (incloent, però sense limitar-se, els cinc factors identificats per Fu et al .) Per complir la seva diferenciació (Figura 1). Aquests diferents modes de regulació representen bé la naturalesa del sistema immune. El sistema immunitari fa tot el possible per mantenir l’homeòstasi i prevenir l’autoimmunitat, cosa que es podria aconseguir induint cèl·lules Treg de diverses maneres diferents en circumstàncies diferents o en diferents llocs. Per a cada resposta immune deliberada contra la infecció, quan cal una neteja efectiva dels patògens, el sistema immunitari també aconsegueix mantenir la reacció ben controlada per evitar l’activació excessiva i l’autodestrucció, cosa que fa crucial mantenir les vies de patogènesi restringides en múltiples. esglaons.

Image

Conducció de cèl·lules Th17 patogèniques i cèl·lules Treg estables. ( a ) Eix IL-23 / TGF-β3 en la conducció de cèl·lules Th17 patogèniques: IL-23 és essencial per a l'estabilització de les cèl·lules Th17 i la seva capacitat per induir la inflamació del teixit autoimmune mitjançant la inducció de l'expressió TGF-β3 en cèl·lules Th17, que podria estar mediat per l’activació de l’aposta T; ( b ) La redundància múltiple en la inducció de cèl·lules Treg: la inducció de cèl·lules Treg estables que expressen signatura Treg completa requeria l’expressió de FoxP3 juntament amb qualsevol dels altres factors, inclosos Eos, IRF4, GATA-1 lef1 i Sabt1, etc. TGF, factor de creixement transformador; Treg, T reguladora.

Imatge a mida completa