Estudis farmacogenètics en depressió: una proposta de guies metodològiques | la revista farmacogenòmica

Estudis farmacogenètics en depressió: una proposta de guies metodològiques | la revista farmacogenòmica

Anonim

Resum

Els estudis farmacogenètics en trastorns de l'estat d'ànim proliferen ràpidament després dels primers informes que vinculen les variants de gens als resultats del tractament. Tot i això, s'ha utilitzat un ventall considerable de metodologies, cosa que dificulta la comparació de resultats entre estudis i la limitació de la representativitat de les troballes. Especificació de la font de mostreig (hospitalitzats vs ambulatoris, paràmetres primaris i terciaris), estandardització de sistemes i tractaments de diagnòstic, seguiment adequat del compliment a través dels nivells de plasma, durada suficient d’observació (almenys 6 setmanes per a tractaments antidepressius aguts, encara que de 3 a 6 mesos són preferible), l’ús d’un ventall de criteris de resposta i la inclusió de possibles variables ambientals que es poden confondre (esdeveniments de vida, suport social, temperament) són aspectes potencialment importants a l’hora de planificar estudis farmacogenètics. Hem revisat la metodologia d’última generació i hem suggerit possibles directrius per a futurs estudis.

Necessitats d’última generació i no satisfetes

En els darrers anys, una gran quantitat d’esforços s’ha dirigit a la recerca de predictors genètics de l’eficàcia del fàrmac en trastorns d’ànim. En aquesta disciplina emergent, diversos treballs han reportat associacions positives entre variants de gens i resposta a antidepressius; Tanmateix, actualment tot l'impacte d'aquests resultats és bastant difícil d'entendre a causa de l'heterogeneïtat de mostres i mètodes. El present treball és un intent de descriure possibles biaixos i suggerir una estratègia d’estudi més homogènia basada en l’evidència disponible.

Els treballs anteriors sobre farmacogenètica normalment es van originar en assajos clínics, en els quals es van realitzar anàlisis posteriors del genotip; tanmateix, els estudis farmacològics tenen finalitats diferents de les genètiques i cal seleccionar la mostra seleccionada per a propòsits específics.

Actualment, els investigadors en el camp de la farmacogenètica dels trastorns d’humor no tenen un marc de referència a l’hora de planificar els seus estudis.

Els estudis genètics són molt més propensos a possibles biaixos d’estratificació, la comparació entre dos genotips pot donar lloc a resultats espurios quan les mostres de genotip no s’equilibren per trets rellevants, això és particularment important donat la mida de l’efecte molt menor de les variants de gen en comparació amb els estudis de psicofarmacologia. 1 A més, la investigació de variants de gen que influeixen en la resposta és propensa a biaixos a causa de possibles interaccions circulars entre gens i condicions clíniques. Les variants de gens poden influir no només en unes condicions múltiples, i aquestes condicions s'entrellacen entre si i amb resposta. A tall d’exemple, la variació en la regió promotora del gen 5-HTT (5-HTTLPR) s’ha associat a la mala resposta 2 i també modula les respostes depressogèniques i d’ansietat als estressors de la vida, que tots dos estan associats al mal resultat antidepressiu. 3 S'han publicat anteriorment una gran quantitat de ressenyes de resultats farmacogenètics sobre trastorns de l'estat d'ànim; L'objectiu del present treball és descriure algunes de les qüestions més problemàtiques a tractar; tot seguit, vam comparar els mètodes suggerits amb la metodologia d’última generació en un conjunt d’estudis farmacogenètics recents sobre 5-HTTLPR.

Problemes diagnòstics i clínics

La depressió és un complex de fenotips a definir: cada episodi de malaltia es caracteritza per paràmetres com la gravetat i la durada, mentre que el trastorn sencer presenta un nombre d'episodis molt variable, amb un rang de severitats i diferents patrons de remissió. Bàsicament és un continu més que una entitat discreta. 6 La resposta a les drogues podria ser un tret més senzill en comparació amb la depressió, però tot i així, és difícil definir els seus límits: a part de la possibilitat de remissió espontània, són possibles respostes parcials i completes d’interruptor maníac. A més, la resposta a les drogues no és completament estable entre episodis. La possible relació entre aquests fenotips (depressió i resposta a fàrmacs) i un genotip és, evidentment, poc senzilla; per això l'estudi de la resposta a fàrmacs en depressió ha de considerar aquests aspectes.

Característiques clíniques de la depressió

En psiquiatria, no es pot aplicar l’enfocament clínic típic d’altres camps mèdics, com ara restringir el fenotip ‘afectat’ amb una mesura objectiva associada al trastorn (és a dir, la pressió arterial o la glucèmia): no hi ha cap signe o símptoma patognomònic. La malaltia i el diagnòstic es realitzen segons la presència de diversos criteris simptomatològics.

Una entrevista diagnòstica estructurada i informació clínica (entre germans, cuidadors, receptes, etc.) es considera la "norma d'or", 7 per tant, la complexitat de l'esforç diagnòstic sembla superar-se: un subjecte afectat per un episodi depressiu important ha estat clarament identificats i inclosos en distinció d’episodis amb orígens etiopatològics diferents. Tanmateix, l’experiència clínica és molt més polifacètica i l’opció més conservadora seria excloure tots els casos que no satisfan totalment i per unanimitat els criteris, però això podria determinar l’exclusió d’un gran nombre d’assignatures; de manera similar, la inclusió excessiva de qualsevol depressió probablement mai no comportarà resultats genètics forts, atès que molts altres factors intervenen en el resultat de la depressió àmpliament considerada. 8

D'altra banda, una observació longitudinal ha revelat que prop del 50% dels joves hospitalitzats per un episodi depressiu major desenvoluparà episodis maníacs o hipomanics en els següents 10-15 anys, 9 per tant, algun futur bipolar realment depressiu podria incloure's involuntàriament en l'estudi farmacogenètic.

També s'ha informat que l'estabilitat del diagnòstic sembla millorar ja que la gravetat augmenta 10 i que el trastorn bipolar té probablement una càrrega genètica més forta en comparació amb "episodi únic depressiu major"; 11 des d’aquest punt de vista només s’haurien d’incloure els subjectes amb episodis greus, llarga història de malaltia, predisposició genètica més elevada o diagnòstic bipolar, però perdríem la representativitat de la mostra estudiada en comparació amb la població subjecta. De moment, no tenim cap base a priori per determinar si el mecanisme de resposta antidepressiva podria ser el mateix en depressió delirant i no delirant, lleu o greu, en depressió típica o atípica i, per contra, cap evidència dóna suport a la hipòtesi. que un medicament podria actuar de manera diferent en diverses situacions.

No obstant això, hi ha algunes variables que s'han associat repetidament a una pitjor probabilitat de resposta al tractament i que sempre s'han de considerar en estudis farmacogenètics, com la gravetat de la simptomatologia. 13, 14, 15 També s’ha de tenir en compte la durada mitjana de l’episodi d’índex, ja que una part de pacients podria estar ja en camí de recuperació al començament de l’estudi, seguint el curs natural d’una depressió no tractada. Al costat oposat, es creu que la depressió crònica (amb una durada d’episodi> 2 anys) respon malament als tractaments. 16, 17 Altres factors poden influir en la resposta com ara l’Escala de valoració de la depressió de base (HAM-D), durada de la malaltia, nombre d’episodis, h (UP / BP), presència d’efectes secundaris, estat mèdic actual, característiques delirants, augment de liti., el nivell de tractaments anteriors i els trastorns de la personalitat podrien ser alguns predictors. 18, 19 Tanmateix, no hi ha dades definitives sobre aquesta qüestió. 20

La manca de possibilitat de guies racionals sobre aquest tema, fa raonable suggerir una descripció minuciosa de les característiques clíniques de la mostra, en termes de gravetat de la simptomatologia, nombre d’episodis, presència de simptomatologia delirant, durada de la malaltia, durada de l’episodi. i se suggereix el nivell de tractament previ (taula 1).

Taula completa

Característiques clíniques dels trastorns comòrbids: eix I

La comoditat també és un modificador de resposta molt important 21 que cal controlar. La presència d’una malaltia mèdica comòrbida greu, tot i que molt freqüent en la pràctica clínica, 22, juntament amb la comorbiditat psiquiàtrica amb abús de substàncies, s’informa inequívocament de tenir un efecte perjudicial sobre el resultat 23, 24, 25 i se solen excloure dels estudis farmacogenètics. Tot i això, l’abús de substàncies és freqüent en depressives i també podria ser com a conseqüència de la depressió. Per tant, hauríem de buscar informació col·lateral sobre aquest tema i excloure només l’abús de substàncies primàries i no excloure completament l’abús de substàncies secundàries, conseqüència de la depressió, però cal tenir en compte aquest biaix com a possible confonent.

Una qüestió particular és la comorbiditat amb deteriorament cognitiu lleu en pacients de mitjana edat i gent gran, ja que l’avaluació durant la fase aguda és difícil, atès que la superposició substancial amb la simptomatologia depressiva, només es fa evident quan s’observa un deteriorament del curs. 26, 27

Els trastorns psiquiàtrics comòrbids (és a dir, la distímia o trastorn obsessiu-compulsiu (TOC)) també podrien reduir la resposta general al tractament o, en algun cas, modificar-ne el temps. 28, 29, 30 A més, des de la perspectiva genètica, la comorbiditat amb trastorns d’ansietat, en particular la presència de símptomes d’espectre de pànic-agorafòbia, ha estat relacionada amb diferents antecedents genètics. Tanmateix, la comorbilitat està present en gran mesura en la depressió, 32 i l'exclusió de tots els pacients comòrbids acabarà reduint de nou la representativitat.

A partir de l’evidència esmentada, suggerim excloure només aquells pacients amb comorbiditats psiquiàtriques greus (TOC greu, trastorn alimentari greu, etc.) que poguessin esbrinar els resultats i incloure comorbiditats lleus a menors però amb una avaluació detallada que permeti control d'aquesta confusió en l'anàlisi estadística i en estudis de replicació.

Característiques clíniques dels trastorns comòrbids: eix II

La qüestió encara més complexa de la comorbiditat amb trastorns de personalitat no té cap conclusió inequívoca. Es tracta d’un fenomen molt comú 33 i una recent metaanàlisi va informar que s’ha considerat un possible predictor negatiu clínic de la resposta al tractament, 34 de forma coherent amb els primers estudis 35, 36, 37, 38 mentre que d’altres van informar d’un resultat similar per a persones amb i sense trastorns de personalitat la comorbiditat utilitzant només un estudi ben dissenyat 39 en consonància amb alguns estudis recents. 40, 41, 42 A part de trastorns específics de la personalitat, també s’han associat trets de temperament amb la resposta, generalment en direcció a una resposta més pobra en subjectes amb evitació de danys elevats. 43, 44

També es debat la influència dels gens sobre la personalitat, tot i que alguns estudis van informar de les associacions de trastorns de la personalitat amb el polimorfisme genètic, particularment DRD4 i 5-HTTLPR, 45 també en pacients amb depressió 46, encara són controvertits.

En general, actualment no podem desvincular la relació entre antecedents genètics, personalitat, depressió i resposta al tractament. Els gens podrien predisposar-se a trets temperamentals i de personalitat que augmenten la responsabilitat davant la depressió i modulen la resposta, però també són possibles altres relacions causals, com la depressió que indueix canvis de personalitat o depressió i la personalitat és una manifestació habitual de gens de responsabilitat. 47, 48

No hem d'excloure, doncs, pacients amb trastorn de personalitat, però s'hauria de fer una avaluació acurada per controlar aquest possible biaix.

Temes sociodemogràfics i psicològics

Des del punt de vista clínic, la distribució de moltes característiques sociodemogràfiques no ha aconseguit produir troballes prou robustes com per a ser clínicament rellevants com a predictors de resposta, 49, 50, no obstant això, tenen una influència lleu en funció de l'estratègia de contractació de mostres; en particular, la vellesa es considera sovint un criteri d’exclusió en els assajos clínics, perquè les persones grans es consideren més propenses a condicions mèdiques concomitants i a deterioraments cognitius, més sensibles als efectes adversos i amb una taxa de resposta més baixa als antidepressius; Tanmateix, en la literatura la condició de gent gran ha estat relacionada amb un resultat millor i pitjor en els trastorns afectius. 52, 53

De la mateixa manera, el sexe i l'ètnia no han estat clarament relacionats amb una taxa de resposta diferent; mentre que els sexes poden diferir en la via fisiològica de resposta, l’ètnia pot tenir implicacions en el metabolisme i la tolerància dels medicaments, i des d’una perspectiva genètica diferents poblacions poden tenir freqüències al·lèliques diferents. Els resultats positius derivats d’una població no es podrien replicar posteriorment en una altra: com a exemple, els resultats farmacogenètics del polimorfisme promotor del gen del transportador de serotonina (5-HTTLPR) i la resposta antidepressiva semblen confirmats a les poblacions occidentals, però són conflictius a les poblacions orientals. 54 S’ha suggerit també que l’edat menor a l’aparició dels 55 anys i la durada de la malaltia 53 com a predictors de mala resposta. El suport social i l’estat civil s’han associat repetidament amb una major probabilitat de recuperar-se d’un episodi depressiu, així com un bon nivell de funcionament i un nivell educatiu superior. 8, 23 Al contrari, altres estudis no van detectar cap diferència en la taxa de resposta segons l’estat civil i la classe social. 50 La creença religiosa sol ignorar-se; tanmateix, s'ha informat que està associada amb una remissió anterior. 56, 57

En general, els estudis psicosocials han estat escassament considerats en estudis farmacogenètics; el paper dels tractaments no farmacològics i els factors ambientals també és important, ja que hi ha proves que l’aplicació d’intervencions no somàtiques pot tenir un impacte significatiu.

Un aspecte molt bàsic és la diferència de resposta observada en els pacients interns i els ambulatoris, 58 a part dels aspectes de compliment, els hospitalitzats estan sotmesos a tractaments no farmacològics molt més intensius.

Un nombre molt més gran de característiques psicològiques pot influir en els resultats, però no estan prou validades per ser suggerides per a la inclusió rutinària. Inclouen nivell d’intel·ligència, 59 funcionaments premòrids, 60 estil de mecanisme de defensa, 61 i esdeveniments de vida estressants, 62 només per citar els més importants. Finalment, és possible també influències circulars o no lineals amb problemes psicosocials i desenllaç antidepressiu, tal com es va informar per al curs 5-HTTLPR i depressió. 3

En conclusió, suggerim incloure com a mínim l’edat, el sexe i l’ètnia i, a més a més, la mesura sociodemogràfica i psicològica i els moduladors de la resposta antidepressiva; tanmateix, s'ha de realitzar una avaluació de costos / beneficis a cada estudi (taula 1).

Problemes de tractament

En general, en els treballs publicats, els protocols d’administració de medicaments s’especifiquen prou bé per permetre replicacions; en el context de la farmacogenètica, l’elecció de la molècula de tractament és una de les variables a investigar; no obstant això, s’han publicat estudis que utilitzen antidepressius tots junts, de vegades amb antipsicòtics. Tot i que sembla que els inhibidors selectius de recaptació de la serotonina (ISRS) són una classe força homogènia quant a efectes farmacogenètics, 5 hauria de ser la inclusió de mecanismes d’acció molt diferents (SSRI, antidepressiu tricíclic (TCA), teràpia electro-convulsiva (ECT)). evitat per tal de reduir la variabilitat. 63 Les dosis baixes d’antidepressius poden ser algunes variables que s’han associat a una pitjor probabilitat de resposta al tractament. 13 L’ús d’antipsicòtics concomitants, de vegades necessaris en la pràctica clínica per a la depressió, podria modular fortament la influència genètica a la resposta antidepressiva i s’hauria d’evitar o almenys separar subjectes tractats amb antipsicòtics concomitants d’un tractat amb antidepressiu només per avaluar l’eficàcia genètica de l’antidepressiu. o antidepressiu més antipsicòtics. L’ús de benzoziazepines també podria influir en els resultats en particular o en cas de canvi de dosi durant l’estudi.

A més, els factors farmacocinètics, que podrien influir en la biodisponibilitat, també podrien influir en la resposta de l’individu al fàrmac i s’han d’analitzar si és possible; per exemple, l’avaluació del compliment dels nivells de plasma complets podria ajudar a excloure una causa comuna de no resposta. No obstant això, no s'ha observat una relació directa entre els nivells sèrics i la resposta clínica, així com la dosi administrada i la resposta clínica, per a les ISRS, però això és controvertit. 64, 65, 66, 67, 68 Per desenvolupar la investigació de la resposta antidepressiva en un assaig clínic, és necessari un període de rentat de tot el tractament anterior, però això podria suposar un greu repte en pacients amb malalties agudes. De fet, des d’un costat, si es produeix una exacerbació dels símptomes, això podria complicar la configuració de la línia de base, a més d’afegir preocupacions ètiques i problemes de gestió. D’altra banda, l’absència de rentat, significa que no s’aconsegueix un autèntic nivell base i es pot subestimar o subestimar la resposta antidepressiva. Evidentment, la clínica és molt més fàcil de gestionar per als clínics, i per als pacients ambulatoris és aconsellable organitzar freqüents reunions breus per valorar la gravetat creixent per respondre a la acumulació de la intenció suïcida alhora.

No hi ha cap simple suggeriment que pugui ajudar a resoldre aquest punt: en principi, els medicaments prescrits haurien d’estar a dosis suficients amb un mecanisme d’acció homogeni o, si tenen diferents mecanismes d’acció, això s’hauria de considerar en l’anàlisi. Eviteu l’ús d’antipsicòtics i l’ús inestable d’altres psicotròpics concomitants, avalueu el compliment i els factors farmacocinètics a través del nivell de plasma i, si no apareix cap intenció suïcida durant el període de rentat, es podrien incloure pacients a l’assaig (taula 1). Sigui quina sigui l'estratègia que es triï, s'ha d'informar clarament al document.

Problemes d'avaluació

En psiquiatria, no tenim mesures objectives i la subjectivitat de molts símptomes crea reptes especials. Tot i que s’han desenvolupat moltes escales d’avaluació (The Bech – Rafaelsen Melancholia Scale, 69 The Inventory of Depression Symptomatology (IDS), 70 Quick Inventory of Symptomatology Depressives, Clinician Rating (QIDS-C) 71 ), la necessitat d’una escala de qualificació sensible a clínicament. Les diferències importants porten als autors a utilitzar habitualment HAM-D, 72 o menys freqüentment, la escala de qualificació de depressió de Montgomery Asberg (MADRS), 73 generalment setmanalment. La fiabilitat entre els ratificadors rarament s’informa i sovint falta una descripció de l’experiència dels raters i del procediment de ceguesa per a la qualificació. Problemes de disseny d’estudi subtil, ja que l’elecció de la puntuació sencera en HAM-D17 o HAM-D21, la reducció de puntuació de HAM-D, la taxa de resposta definida com a mínim al 50% de millora o la taxa de remissió definida com a 7 o menys en la puntuació de HAM-D. a diferents conclusions. 74 Per exemple, en una mostra de depressius greus o delirants, un tall del 50% podria incloure en el grup dels 'respondents' subjectes per als quals HAM-D va baixar de 40 a 20, tot i que satisfà els criteris per a un episodi complet i, a la inversa, un el tall de 7 punts podria comportar l'exclusió del grup de remissió d'un subjecte per al qual la puntuació va baixar de 40 a 9 punts. A més, a diferència de pràcticament la resta de camps de la medicina, la resposta a fàrmacs en psiquiatria es basa en l'observació del comportament en lloc de mesures objectives directes i la definició de la resposta a un medicament es basa en canvis en els índexs de comportament; així, un subjecte ansiós podria tenir una puntuació molt més elevada (només els articles d'ansietat 9, 10, 11, 12, 13 de les sumes de HAM-D a 24) que una depressiva alentida, hipersòmnica, hiperfàgica, però més severa.

Un suggeriment podria ser utilitzar més d’una anàlisi única, juntament amb almenys una eina estàndard (puntuació total de HAM-D o MADRS); per exemple, analitzar totes o dues de les reduccions de puntuació de HAM-D, la taxa de resposta i la taxa de remissió, utilitzant Hamilton juntament amb escales autoadministrades per a la depressió (com la Visual Analog Scale 75 ), o els "símptomes bàsics" de HAM-D a excloure possibles biaixos a causa de les característiques d’ansietat. 76

Tanmateix, intentar-los tots comprometria la nostra taxa d’error de tipus I de manera important, per tant, s’hauria de fer una elecció a l’hora de planificar l’estudi d’acord amb l’experiència de l’equip administrador.

Un altre tema principal de l’avaluació està relacionat amb la forma d’avaluar i avaluar els subjectes amb ràpida aparició d’efecte dins d’una setmana després del tractament. 77, 78 Es va reportar una millora persistent i persistent ("veritable fàrmac") per caracteritzar la resposta a la medicació antidepressiva; mentre que el benefici precoç o no persistent ("placebo") és típic d'una resposta amb placebo. 79 En particular, en un ambient hospitalari és possible observar una recuperació precoç a causa de la modificació del medi ambient, però sol persistir només uns dies després de l’alta; per tant, s’haurien d’incloure amb precaució els subjectes amb un ràpid efecte d’efecte (és a dir, menys d’una setmana), ja que s’haurien d’investigar la possibilitat d’una resposta amb placebo mitjançant diferents estratègies com un període d’execució i llarg. -observació a llarg termini.

Fins ara hi ha alguns estudis genètics de placebo com a resposta; 80, 81 podria ser possible que alguns gens predisposessin de forma efectiva a una millor resposta del placebo i també s’hauria d’investigar aquesta hipòtesi.

D’altra banda, es pot postular que la millora màxima es produeix durant les dues primeres setmanes, amb alguna millora en els primers 3 dies 82, 83 i alguns estudis van informar d’associacions entre variants de gen i ràpida aparició de l’efecte. 84, 85 No podem descartar la possibilitat que les variants de gen es puguin associar indirectament amb l'aparició ràpida mitjançant un mecanisme d'acció independent dels fàrmacs, per exemple, predisposant-se a episodis més curts. Això implicaria llavors que les variants de gen també s’associen a la resposta del placebo.

L’efecte secundari, així com els esdeveniments adversos greus, també són el que hem de supervisar i avaluar durant l’estudi. Fins ara, pocs estudis avaluaven tant la resposta al tractament com els efectes secundaris dels antidepressius; tanmateix, és important perquè l’avaluació dels efectes secundaris és més clara que la de la resposta clínica amb un possible ús de mesures objectives. Per tant, informació d'associació entre efectes secundaris i polimorfismes podria ser útil per als clínics immediatament. Les eines d’avaluació d’estudis farmacognètics en depressió encara no estan ben establertes, però es van suggerir algunes escales en l’estudi dels algoritmes de tractament, com són Freqüència, Intensitat i Càrrega d’Efectes secundaris, Classificació global d’efectes secundaris i Burden i inventari de pacients. Efectes secundaris descrits a les alternatives de tractament seqüenciades per alleujar la depressió (STAR * D). 86

El suggeriment podria ser valorar la simptomatologia freqüentment durant les dues primeres setmanes (per exemple, cada 3 dies) i setmanalment, o almenys quinzenalment, després de les dues setmanes de la medicació. La durada de la prova en estudis publicats és variable de 2 a 6 setmanes, rarament de 12 setmanes a 3 anys. Una durada raonable de l’estudi podria ser d’almenys 6 setmanes. 87 Seria preferible una observació encara més llarga en estudis internats, per controlar l’estabilitat de la remissió després del període d’hospitalització i en poblacions amb una resposta més lenta com a persones grans o delirants.

Tot i això, l'experimentador hauria de ser conscient que algunes variants de gens poden influir en el temps per respondre més que la taxa de resposta general, i que durant una observació més llarga, cada vegada són més els factors que afecten la resposta. S'han de controlar i avaluar els efectes secundaris.

Tractament seqüencial

En els darrers anys, s’ha desenvolupat l’estudi d’algoritmes de tractament, procediments basats en pautes i sistemes d’atenció col·laborativa i se’ls ha reconegut com a mètodes efectius per optimitzar el lliurament del tractament i evitar la depressió resistent al tractament. 86, 88, 89, 90, 91, 92 Tanmateix, els metges han de triar el segon o el següent tractament als pacients resistents al tractament inicial entre diversos tractaments suggerits i, en aquest moment, no hi ha proves per triar el la millor eina terapèutica per a aquells pacients fins i tot en aquest algorisme de tractament establert. La perspectiva farmacogenètica podria ajudar a resoldre aquest problema i es podria suggerir un estudi farmacogenètic sobre la segona o posterior resposta al tractament dels pacients resistents a la primera teràpia mitjançant aquests algoritmes de tractament.

STAR * D és un dels exemples més grans i sofisticats que destaca per la seva enorme mostra, l’ús de raters entrenats, els tractaments i els protocols d’avaluació ben organitzats; tanmateix, també implica biaixos de multiètnia, consum de drogues múltiples i diversos llocs de reclutament. 86

Cada algorisme de tractament té diferents eines d’avaluació dels símptomes depressius; per exemple, STAR * D 86 –QIDS-C16 (5: remissió), The German Algorithm Project (GAP) 89 –HAM-D (9: remissió), Texas Medication Algorithm Project (TMAP) 91 –IDS-C30 i medicaments terapèutics basats en genoma per a la depressió (GENDEP) 92 –HAM-D o MADRS.

Els símptomes depressius en estudis farmacogenètics sobre resposta antidepressiva han estat normalment avaluats per HAM-D o MADRS i es van acumular moltes dades importants per aquestes eines d’avaluació. Suggerim que almenys una d’aquestes eines d’avaluació estàndard s’ha d’utilitzar amb una altra, si cal, que ajudés a establir la validesa general de les noves altres eines d’avaluació. Tot i que els algorismes de tractament complexos poden complicar la interpretació dels resultats, encara s’han de sol·licitar una investigació més “real”.

El suggeriment sobre aquest tema és utilitzar més d’una definició de resultat amb almenys una eina d’avaluació estàndard.

Problemes estadístics

L’enfocament més comú en els estudis de depressió farmacogenètica és l’anàlisi tradicional de la variància (ANOVA), modificada per avaluar el curs del temps (mesures repetides ANOVA) i per incloure factors o covariaments concomitants (anàlisi multivariant de la variància (MANOVA) o General Linear Models (GLM)). ). Tanmateix, és ben sabut que els enfocaments paramètrics tradicionals es basen en supòsits de distribució que, si es violen, poden esbiaixar fortament els resultats. 93 La variable depenent s’hauria de distribuir normalment i s’haurien d’observar diferències iguals entre diferents genotips, no sempre és així, ja que les variacions augmenten desigualment durant el tractament. Una sortida de la distribució de base normal hauria de conduir a mètodes no paramètrics, així com l'observació de diferències desiguals entre els genotips, un fet que s'observa habitualment en el punt final de l'assaig quan els pacients es difonen per magnitud de la resposta. Per tal d'evitar la pèrdua de potència de les anàlisis no paramètriques, s'ha suggerit utilitzar models aleatoris de regressió 94 que superin molts d'aquests biaixos. Hem aplicat aquests mètodes en alguns estudis, però el problema de replicabilitat d'altres grups limita aquest mètode. Recentment, s’ha aplicat l’anàlisi de supervivència i pot superar alguns biaixos ja que és robust a biaixos de variació; tanmateix, només es pot considerar un resultat categòric. 86

La gran quantitat de variables explicatives amb interaccions no lineals recíproques en estudis farmacogenètics van suggerir també l’ús de xarxes neuronals. No obstant això, cal advertir l'ús exploratori d'aquests mètodes en absència de fortes associacions conegudes.

En qualsevol cas, s’han d’informar anàlisis univariades juntament amb enfocaments multivariables per millorar la llegibilitat i la replicabilitat dels resultats. Per tant, els mètodes d'anàlisi haurien de ser planificats a priori , incloent-hi l'anàlisi de subgrups que generi hipòtesi, però per a tots els resultats positius s'han de provar posteriorment en pacients recentment contractats. De la mateixa manera, s’hauria d’evitar l’anàlisi feta repetidament a la mateixa població, mitjançant fenotips diferents o gens diferents. Per aquestes raons, la correcció de proves múltiples i de possibles variables confusives (és a dir, nivell de base de gravetat entre grups) sempre s’ha de realitzar per descartar falsos positius. Per contra, hi ha el risc de perdre associacions genuïnes a causa de la correcció de proves múltiples; per això, és obligatori realitzar una anàlisi de potència. La mida de la mostra ha de ser suficient per detectar diferències clínicament significatives, però els estudis farmacològics sovint no estan dissenyats amb finalitats d’anàlisi farmacogenètica. Per analitzar una interacció gen-per-fàrmac, un estudi de control de casos requereix un mínim de 200 subjectes per detectar proporcions rares per a un gen d’efecte principal d’uns 4; per a una proporció estranya entre 2 i 4, són necessaris 400 casos i 800 controls, seguint aquestes indicacions gairebé tots els estudis existents estan habilitats. 96 Per tant, la freqüència del genotip estudiat determinarà el nombre de casos i controls que cal reclutar per aconseguir una potència estadística suficient per detectar una diferència.

Cal prestar una atenció especial a les mides de les mostres quan s’investiguin més variables simultàniament, com ara múltiples trets, interacció gen-entorn o entre diferents gens. De fet, la qüestió emergent de la interacció gènica encara no és satisfactòria per les eines estadístiques actuals: s’han proposat models GLM, 98 lineals 99, 100 i 95 no lineals, però amb prou feines s’utilitzen.

A més, és possible que els resultats d’associació positiva derivin no només de l’efecte directe del polimorfisme en estudi, sinó també d’un polimorfisme en desequilibri d’enllaç, o d’una associació espuriosa per diferències ètniques, que s’hagi de realitzar i, si és possible, un l’anàlisi de múltiples marcadors podria ser útil per excloure el biaix d’estratificació. 101

Els problemes estadístics poden influir molt en els resultats, el nostre suggeriment és evitar anàlisis realitzats a la mateixa població de forma reiterada i presentar anàlisis bàsiques univariades combinades amb enfocaments més sofisticats (MANOVA, GLM, Random Regression Model (RRM)) que permeten la inclusió de covariables. anàlisi que ajudi el lector a avaluar l’estudi i el control de l’equilibri de Hardy – Weinberg de la mostra (taula 1).

Problemes genètics

Les qüestions genètiques no són el nucli del present treball i només es resumeixen. 96 Amb prop de 20 000 gens, molts dels quals expressats al cervell i 3 000 000 de SNPs és bastant difícil l’elecció del candidat adequat per a l’anàlisi farmacogenètica. Els temes a tractar són si utilitzar un enfocament lliure per a tot el genoma, sense hipòtesis o seguir una estratègia candidata. Per als gens candidats, la importància funcional s’ha d’investigar tant in vitro com in vivo , amb enfocaments de proteòmica i metabolòmica; tanmateix, això no sempre pot ser factible. 102 Els models animals podrien ser de gran ajuda, però aquesta estratègia encara no s'ha aplicat àmpliament.

L’impacte d’un gen podria ser a nivell farmacocinètic o a nivell farmacodinàmic; podria modificar el procés d’absorció, distribució o metabolisme del fàrmac, com per exemple el sistema citocrom P-450, o bé influir en la resposta en un dels diversos passos des de la unió del receptor-fàrmac, a través de la cascada dels següents senyals; finalment podria actuar mitjançant modulacions a llarg termini i altres mecanismes epigenètics diferents com ara les modificacions de metilació i post-transcripció.

El mecanisme exacte d’acció dels antidepressius només es coneix parcialment; les teories de l’acció antidepressiva se centren en la via serotonèrgica, en particular, en el transportador 5-HT, els receptors 5-HT i els enzims implicats en la biosíntesi i la degradació de la monoamina. Tanmateix, possiblement hi ha molts altres sistemes. 103, 104 Es podria estimar que la variància explicada per la variant del gen més confirmada per a la resposta antidepressiva (5-HTTLPR) és del 2-3%. Això s’està d’acord amb el rang d’efectes de variants d’un sol gen en trastorns complexos 1 i significa que encara s’ha d’identificar un gran nombre de gens. A més, el sistema és molt més complex que prèviament hipotetitzat i els gens poden interaccionar amb el medi ambient per determinar el fenotip 3 que a la vegada interaccionen amb el fàrmac. Això fa que la selecció del candidat sigui un pas força difícil.

L’anàlisi de l’aplotip ha estat suggerida com a més informativa en comparació amb els SNP únics, a més, es poden investigar àrees molt més grans del genoma. Tot i això, aquesta tècnica no està exempta de crítiques, els haplotips només es poden inferir en estudis d'associació com ara farmacogenètics, per tant es pot esbiaixar la identificació de l'haplotip de responsabilitat. A més, és possible el risc de fals positiu quan s’analitzen un gran nombre d’haplotips. Es suggereix el coneixement d’aquestes limitacions, l’ús d’haplotips relativament petits i l’ús de valors P empírics (taula 1).

Assumptes ètics

S'han informat àmpliament els problemes ètics en revisions separades 106 i en declaracions del consorci (//www.royalsoc.ac.uk/displaypagedoc.asp?id=17570). Les polítiques editorials recents de diverses revistes requereixen que s’hagi de presentar el permís d’un comitè ètic en el procés d’enviament de paper per evitar el mal ús de la informació genètica.

Anàlisi de treballs publicats

Seguint la dissecció metodològica dels apartats anteriors, presentem aquí el resultat de l’anàlisi dels treballs publicats sobre l’associació de la resposta antidepressiva amb el 5-HTTLPR, el polimorfisme més reportat, a la llum del resum suggerit del present treball, alguns problemes. no es va poder valorar a partir dels treballs van ser exclosos en anàlisi (Figura 1 i Taula 2). Com a criteris de selecció, vam buscar a Medline totes les publicacions disponibles fins a octubre de 2006 estudiant l'associació entre tractaments antidepressius i 5-HTTLPR en pacients depressius amb les paraules clau: afectiva, depressió, estat d'ànim, resposta al tractament, SERTPR i 5-HTTLPR.

Image

Anàlisi de papers farmacogenètics sobre 5-HTTLPR. Es presenten les puntuacions totals i subcategòriques. El número àrab es basa en el resum dels problemes (taula 1). I. Problemes diagnòstics i clínics, II. Temes sociodemogràfics i psicològics i socials, III. Problemes de tractament, IV. Problemes d'avaluació, V. Problemes estadístics, VI. Problemes genètics.

Imatge a mida completa

Taula completa

Evidentment, tots els treballs publicats manquen d’alguns dels aspectes que acabem de comentar, no es pretén com a crítica, sinó que es deu al fet que la nostra anàlisi es basa en treballs existents i conté suggeriments per a futurs. A la taula es van informar de tots els treballs publicats i de la correspondència amb els criteris que ens vam proposar. En detall, cap article va incloure modulacions psicològiques i socials ni es va avaluar el símptoma freqüentment durant les dues primeres setmanes. Només tres papers utilitzaven haplotips. Pocs efectes secundaris estudiats. Hi ha grans heterogeneïtats de la relació de cada número entre els treballs.

Conclusió

Es van descriure alguns dels problemes més problemàtics per tractar els estudis farmacogenètics en trastorns de l'estat d'ànim i també vam resumir els problemes suggerits a la taula 1. Esperem que aquest article pugui ser útil com a guia tant per als clínics com per als investigadors del camp per detectar el sòlid predictor de resposta antidepressiva en el tractament del pacient depressiu en el futur.

Dualitat d’interès

No hi ha conflicte d’interès ni suport econòmic per als autors.