Un estudi farmacogenètic de polimorfismes adrb2 i resposta indacaterol en pacients amb copd | la revista farmacogenòmica

Un estudi farmacogenètic de polimorfismes adrb2 i resposta indacaterol en pacients amb copd | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • Farmacogenètica
  • Malalties del tracte respiratori

Resum

La variació genètica del gen ADRB2 ha estat hipòtesi per tenir un paper en la resposta diferencial a la teràpia beta-agonista (BA) en l’asma. No obstant això, els resultats de l'estudi han estat incoherents i la qüestió continua sent controvertida. A més, no s’ha estudiat a fons l’impacte de la variació genètica d’ADRB2 en la resposta de BA en pacients amb malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC). Hem realitzat una gran prova d’anàlisi farmacogenètica per associar entre polimorfismes comuns d’ADRB2 i resposta indacaterol en pacients amb MPOC. Es van genotipar un total de 648 pacients tractats amb indacaterol en dos grans estudis aleatoris de fase III per als polimorfismes més freqüentment estudiats en el gen ADRB2: Gly16Arg, Gln27Glu, Thr164Ile, i una variant a la regió de 5 ′ no traduïda (rs1042711). La nostra anàlisi va mostrar poques proves per a l'associació entre aquestes variants d'ADRB2 i la resposta d'indacaterol, cosa que suggereix que és probable que la variació genètica d'ADRB2 tingui un paper important en la resposta diferencial al tractament amb indacaterol en pacients amb MPOC.

Introducció

La variació genètica del gen ADRB2 ha estat hipòtesi per tenir un paper en la resposta diferencial a la teràpia beta-agonista (BA) en l’asma. Tot i que s’han realitzat un gran nombre d’estudis que examinen el paper dels polimorfismes d’ADRB2 en la resposta de BA en els asmàtics, els resultats d’aquests estudis han estat inconsistents i encara no n’és una idea de consens. 1 Alguns informes indiquen que els individus homozigots Arg16 experimenten un pitjor control de l’asma que els individus d’altres classes de genotip Gly16Arg després del tractament crònic amb beta-agonistes d’acció curta (SABA). 2, 3, 4 Curiosament, els estudis d'una sola dosi de SABA han informat que els homozigots Arg16 poden tenir una millor resposta broncodilatadora per a un tractament a curt termini. 5, 6 Cap d'aquestes observacions, però, ha estat replicada de forma constant en altres estudis. 1 Les associacions significatives per a la variant Gln27Glu han estat menys freqüentment informades, i els informes sobre associacions amb altres variants o variacions d'haplotip han estat en gran mesura negatius o contradictoris. 7

Els primers estudis farmacogenètics de beta-agonistes d’acció llarga (LABA) en l’asma també van informar que els homozigots Arg16 van mostrar una resposta pitjor després d’un tractament crònic. Cal assenyalar que aquests estudis eren relativament reduïts i tenien una estadística relativament baixa. Més recentment, estudis més grans no han replicat aquestes troballes anteriors. 9, 10 Fins a la data, l’estudi més definit publicat va examinar 2250 astmàtics tractats amb formoterol o salmeterol combinats amb tractament d’esteroides i no van trobar cap prova d’associació entre els polimorfismes comuns d’ADRB2 i la resposta de LABA. 10

En la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC), l’impacte de la variació genètica d’ADRB2 en la resposta de BA ha estat molt menys estudiat que en l’asma. Els resultats de l’estudi farmacogenètic en poblacions de MPOC, similars a les reportades anteriorment per a poblacions d’asma, no han identificat en gran mesura cap associació entre polimorfismes d’ADRB2 i resposta de BA. 11, 12, 13 S’ha informat fins ara un únic estudi sobre l’impacte de la variació genètica d’ADRB2 en la resposta de LABA en la MPOC. En aquest estudi, es van avaluar els canvis de FEV 1 (volum expiratori forçat en 1 sec) després de 12 setmanes de tractament amb salmeterol i esteroides en 104 pacients coreans amb MPOC. Els resultats no van identificar cap efecte per als polimorfismes ADRB2 en la resposta de BA.

En el present estudi hem realitzat una anàlisi farmacogenètica gran, retrospectiva, d’anàlisi per a una associació entre polimorfismes comuns d’ADRB2 i resposta a indacaterol (Onbrez) en pacients amb MPOC amb dos assaigs de fase III. 15, 16 Indacaterol és una nova BA, inhalada d’acció llarga, destinada a un tractament un cop al dia en pacients amb MPOC. La nostra anàlisi va incloure les dues variants de codificació més sovint considerades en estudis farmacogenètics ADRB2, Gly16Arg i Gln27Glu, així com dues altres variants d'interès al gen ADRB2 o Thr164Ile i una variant a la regió de 5 'no traduïda (UTR; rs1042711).

Materials i mètodes

Estudiar població

Es va recollir ADN de pacients inscrits en dos assajos clínics indacaterol en fase III, QAB149B2335S 15 (clintrials.gov: NCT00463567) i QAB149B2336 16 (clintrials.gov: NCT00567996). La participació en la substància farmacogenètica va ser opcional. L’estudi QAB149B2335S va ser un estudi de 26 setmanes sobre pacients amb MPOC aleatoris a indacaterol de doble cec 150 o 300 μg o placebo, o tiotropi de marca oberta 18 μg, tots un cop al dia. L’estudi QAB149B2336 va ser un estudi de 26 setmanes sobre pacients amb MPOC aleatoris a indacaterol doble cec 150 μg o placebo un cop al dia, o salmeterol 50 μg dues vegades al dia. Els dos assaigs van valorar FEV 1 a les 12 setmanes com a punt final primari, així com altres punts finals durant 26 setmanes, i van mostrar la superioritat d'indacaterol respecte al placebo i la no inferioritat o superioritat d'indacaterol respecte als controls actius. Els criteris d’inclusió van ser similars en els dos assajos i van incloure: (a) adults masculins i femenins d’edat compresa entre 40 anys, (b) diagnòstic clínic de MPOC moderada a greu, (c) història de fumar d’almenys 20 anys de paqueteria, (d) post-broncodilatador FEV 1 <80% i 30% del valor normal previst i (e) post-broncodilatador FEV 1 / FVC <70%. L'anàlisi farmacogenètica es va centrar en el conjunt de la població intencional de tractar aleatòriament amb els braços de tractament amb indacaterol (és a dir, una anàlisi de braços dins del tractament), agrupats entre els dos assajos. A la taula 1 es presenta un resum de la nostra demografia de població i dels punts finals d’interès.

Taula completa

L'anàlisi es va realitzar per a tots els receptors d'indacaterol genotipats, així com per a 8 subgrups definits per la presència o l'absència de quatre criteris: (1) ús previ de LABA o de dosi fixa SABA, (2) abans de l'ús de corticoides inhalats, (3) limitació del flux d'aire reversibilitat (12% FEV 1 augment de l'administració post-SABA al cribratge) i (4) tabaquisme actual.

Punts finals clínics

Es van assajar quatre punts finals d'eficàcia per associar amb el genotip d'ADRB2: (1) post-dosi de 24 hores (canal) FEV 1 (l) després de 12 setmanes de tractament (el punt final d'eficàcia de l'assaig), (2) nombre d'exacerbacions de MPOC. durant el període de tractament de 26 setmanes, (3) el canvi de la base del flux expiratori del pic màxim del matí (PEF) (L / min) va tenir una mitjana de 26 setmanes i (4) índex de dispnea de transició (TDI) després de 26 setmanes.

Polimorfismes genètics

Es van avaluar les dues variants de codificació comunes més sovint valorades en estudis farmacogenètics d’ADRB2 (Gly16Arg, Gln27Glu), la variant de codificació més rara Thr164Ile i una variant que no codifica potencialment important per a la traducció d’ARN, la transició C> T, −47 pb, 5 ′ de l’inici de la traducció ADRB2. A la informació complementària hi ha mètodes de genotipat disponibles.

Anàlisi estadística

Per a l'anàlisi primària, cadascun dels quatre polimorfismes d'un sol nucleòtid (SNPs) de l'estudi es va provar individualment contra cadascun dels quatre punts finals clínics mitjançant modelatge de regressió. Els SNP es van provar per l'efecte additiu estàndard: els individus van ser codificats 0, 1 o 2 per a cada SNP segons el nombre de còpies de l'al·lel menor que porta un individu. A més, es va examinar la variant Gly16Arg en models dominants i recessius d’al·lel menor (individus Gly16Gly vs tots els altres i individus Arg16Arg vs tots els altres, respectivament) per permetre una detecció més potent dels efectes no additius informats anteriorment per aquesta variant. Es van incloure covariats per controlar els possibles efectes confusos de la gravetat de la malaltia, l'ascendència i la localització del tractament. L'estratificació de la població a causa de l'ascendència, particularment, es va controlar mitjançant la inclusió de la raça i el país de residència en tots els models (vegeu informació addicional per a més detalls). L'ajustament de proves múltiples es va realitzar mitjançant la correcció de Bonferroni. Es van realitzar un total de 216 proves (llindar d’importància 0, 05 / 216 = 0, 0002). Com que aquestes proves no són independents a causa del desequilibri de la connexió i la correlació entre els punts finals, aquest llindar es pot considerar conservador. Respecte a la correcció de comparació múltiple, es van considerar separats les anàlisis de seguiment secundàries (per exemple, proves d’haplotips limitades, vegeu informació suplementària).

Resultats

Avaluació de la qualitat del genotip i desequilibri de la vinculació

Es va realitzar genotips als dos assajos per a tots els membres de la població amb intenció de tractar que van consentir l’anàlisi d’ADN i van enviar una mostra de sang, resultant en mostres de 648 receptors d’indacaterol disponibles per a la seva anàlisi. Es van obtenir genotips d'alta qualitat per als quatre SNP intentats i no es va observar cap desviació important de l'equilibri de Hardy-Weinberg ( P <0.001) (Taula 2). Com era d’esperar, a causa del desequilibri d’enllaç, es va observar una correlació significativa entre genotips en els loci estudiats: (a) Gly16Arg (rs1042713) i Gln27Glu (rs1042714) estan parcialment correlacionades ( r 2 = 0, 4) i (b) Gln27Glu (rs1042714) i la variant de 5′UTR (rs1042711) està fortament correlacionada ( r 2 = 0, 99). (Seguint el nostre pla d'anàlisi pre-especificat, no obstant això, informem dels resultats d'associació tant per Gln27Glu com per a la variant de 5'UTR.) Degut a la seva raresa relativa, la variant Thr164Ile (rs1800888) no es va relacionar amb els altres tres SNP.

Taula completa

Resultats de proves d'associació d'associats genòtics / clínics

Es presenten els resultats de totes les proves d'associació per FEV 1 (Taula 3), exacerbacions (Taula 4), PEF matinal (Taula suplementària 1) i TDI (Taula complementària 2). Cap de les 216 proves realitzades no va produir associacions estadísticament significatives segons el llindar de significació ajustat a la multiplicitat ajustat prèviament. En particular, les 36 proves (quatre punts finals clínics × nou subpoblacions) basades en la comparació de genotips més freqüentment discutida en la literatura ADRB2 (homozigots Arg16Arg enfront de les altres dues classes de genotips; figura 1) no van aconseguir assolir significació nominal ( P <0.05 ) per a FEV 1, exacerbació o canvi en la PEF matinal.

Taula completa

Taula completa

Image

La resposta a indacaterol en pacients amb malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) es mostra agrupada pel genotip de la variant ADRB2 Gly16Arg (rs1042713). Els fenotips ajustats a covariata (lsmeans de SAS) es mostren amb intervals de confiança del 95% per a ) 24 h després de la dosi (canal) FEV 1 després de 12 setmanes de tractament; ( b ) puntuació de l’índex de dispnea de transició (TDI) després de 26 setmanes de tractament; i ( c ) canvi de la línia base del flux expiratori del pic matinal (PEF; mitjana de 26 setmanes de tractament). Es mostra la mitjana de fenotip amb l’interval de confiança del 95% per al nombre d’exacerbacions de la MPOC durant el període de tractament de 26 setmanes a ( d ). Els valors P indicats provenen de l’anàlisi corresponent per a cada fenotip (vegeu la secció “Models estadístics” de la informació complementària).

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Les proves del quart punt final clínic, TDI, van produir diversos resultats d'associació significativament significatius per al subgrup de limitació del flux d'aire reversible; tanmateix, la direcció de l'efecte observada era inconsistent amb la majoria dels informes anteriors. (Aquí, els pacients amb el genotip Arg16Arg van experimentar una resposta mitjana més elevada.) A més, quan es van examinar aquestes associacions en els dos assajos clínics constituents per separat, la major part de l’efecte es va limitar a la mostra més petita de l’assaig QAB1492336 ( N = 84), amb la mostra més gran del procés QAB1492335S ( N = 217) mostra només una associació modesta (si n’hi ha) (Taula suplementària 3).

De la mateixa manera es van obtenir resultats negatius per a les altres comparacions de genotips que impliquen el polimorfisme Gly16Arg i per als altres tres polimorfismes analitzats (Gln27Glu, Thr164Ile i el polimorfisme UTR de 5 ′). Una avaluació basada en haplotips va comprovar que no es van perdre efectes epistàtics importants ( P <0.01) entre les variants clau (Gly16Arg i Gln27Glu) (taula suplementària 4).

Finalment, es va avaluar si la falta d'associació detectada es va produir possiblement a causa d'una estratificació de la població oculta repetint un subconjunt de les nostres anàlisis només sobre subjectes caucàsics (els caucàsics són els ascendents més prevalents en l'estudi). Aquests resultats es mostren a (Taula suplementària 5): No hi ha un valor d’associació P superior a 0, 01, cosa que confirma els resultats negatius generals.

Discussió

La variació genètica del gen ADRB2 ha estat hipòtesi per tenir un paper en la resposta diferencial a la teràpia BA. Tot i que s’han fet molts estudis farmacogenètics sobre l’asma, fins a la data han estat pocs en la MPOC. L’estudi descrit aquí ofereix un gran ( n = 648) assaig d’anàlisi farmacogenètica ben controlat per a una associació entre polimorfismes comuns d’ADRB2 i resposta indacaterol en pacients amb MPOC, i és el més gran estudi farmacogenètic de LABA / ADRB2 en EPOC fins ara. El nostre anàlisi es va centrar en les dues variants de codificació més comunament estudiades en estudis farmacogenètics ADRB2, Gly16Arg i Gln27Glu, així com en altres dues variants d'interès en el gen ADRB2 o propers. Es van analitzar quatre punts finals d'eficàcia clínica diferents: FEV 1, PEF matinal, exacerbacions i TDI. Cal destacar que, ja que el nostre estudi va examinar només els receptors d’indacaterol, qualsevol possible troballes pot ser representatiu de la història natural d’aquests punts finals i pot no ser específic del tractament. La nostra anàlisi va trobar poques proves per a l'associació entre aquestes variants genètiques de ADRB2 i la resposta diferencial a indacaterol. D'altra banda, l'anàlisi es va estendre a diversos subgrups clínics que es consideren rellevants en la MPOC, incloent la presència o l'absència d'ús previ de LABA o de dosi fixa de SABA, ús de corticoides, reversibilitat de limitació de flux d'aire (12% FEV 1 augment després de l'administració post-SABA) i l’estat actual de fumar, amb poques proves d’associació trobades en qualsevol subgrup.

Aquests resultats són consistents amb els descobriments negatius anteriors tant en l’estudi d’ADRB2 / LABA més gran en l’asma 10 com en els informes farmacogenètics més petits d’ADRB2 / BA COPD fins ara. 11, 13, 14 Concloem que les variants d’ADRB2 més freqüentment estudiades no tenen un paper important en la resposta diferencial al tractament amb indacaterol en pacients amb MPOC amb moderada a severa.

Informació complementària

Documents de paraula

  1. 1.

    Informació complementària

    La informació complementària acompanya el document al lloc web de la revista The Pharmacogenomics (//www.nature.com/tpj)