Farmacogenòmica, ascendència i presa de decisions clíniques per a poblacions globals | la revista farmacogenòmica

Farmacogenòmica, ascendència i presa de decisions clíniques per a poblacions globals | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • Farmacogenètica
  • Genètica de poblacions

Resum

Es coneix que els marcadors rellevants farmacogenòmicament de la resposta al medicament i les reaccions adverses als fàrmacs varien en freqüència entre les poblacions. Es van examinar freqüències d’al·lel menor (MAFs), diversitat genètica ( F ST ) i estructura poblacional de 1156 variants genètiques (incloses 42 variants clínicament actuables) en 212 gens implicats en l’absorció, distribució, metabolisme i excreció de fàrmacs (ADME) en 19 poblacions ( n = 1478). Hi va haver una àmplia diferenciació poblacional en aquestes variants ADME, reflectides en el rang de MAF mitjà (ΔMAF) i F ST . La mitja ΔMAF més gran es va observar en poblacions d'ascendència africana (0, 10) i la mitjana més petita ΔMAF en poblacions d'ascendència d'Àsia Oriental (0, 04). Les EMA van variar àmpliament, per exemple, entre 0, 93 i el polimorfisme d'un nucleòtid únic (SNP) rs9923231, que influeix en la dosificació de warfarina a 0, 01 per a SNP rs3918290 associada al metabolisme de la capecitabina. Les variants genètiques d’ADME mostren una marcada variació entre i dins dels grups continentals de poblacions. L’ampliació de l’abast de la investigació farmacogenogènica per incloure múltiples poblacions mundials pot millorar la base d’evidències de la traducció clínica per beneficiar tots els pobles.

Introducció

Els avenços ràpids en ciències genòmiques han propiciat que les agències reguladores identifiquessin una llista creixent de biomarcadors d'importància clínica per a la resposta i la toxicitat dels medicaments. Per exemple, la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units ara manté una taula de biomarcadors farmacogenòmics en les etiquetes dels medicaments, 1 mentre que el Regne Unit de Medicaments i Medicina i Productes Sanitaris i l’Agència Europea de Medicaments tenen tots dos mecanismes per considerar aquests biomarcadors per a teràpia dirigida i seguretat de fàrmacs. avisos. Els biomarcadors farmacogenòmics validats clínicament poden ajudar els metges a optimitzar la selecció, la dosi i la durada del tractament alhora que eviten les reaccions adverses dels medicaments. Tot i això, la seva aposta per situar la farmacogenòmica com a element bàsic en la medicina personalitzada encara pateix dades limitades. Per exemple, es calcula que més del 90% dels fàrmacs que s’utilitzen actualment en la pràctica clínica manquen biomarcadors vàlids i predictius per a efectes terapèutics i / o per evitar efectes secundaris severs. 3 Una altra limitació és que la nostra comprensió de la distribució de la variació farmacogenòmica humana es manté limitada degut en part a la mala representació de mostres ètnicament diverses de diverses parts del món en aquests estudis. Una comprensió més completa del paisatge genètic dels gens d’absorció, distribució, metabolisme i excreció (ADME) a ​​través de poblacions globals amb diferents antecedents ancestrals pot facilitar la traducció de dades de farmacogenòmica a la pràctica clínica i a la política de salut pública. La consecució d’aquesta tasca és ara més factible amb l’augment de l’accés a les tecnologies de genotipat i seqüenciació, així com la disponibilitat de fitxes gèniques dissenyades específicament per avaluar els al·lels polimorfs d’enzims metabolitzants de medicaments i altres gens implicats en l’ADME dels fàrmacs. 4, 5 En aquest estudi, proporcionem una anàlisi completa de la variació genètica humana en ∼ 200 gens ADME en 19 poblacions globals, incloent el conjunt més gran de poblacions d'ascendència africana estudiades per a la farmacogenomia. Es descriu el rang de variació observat en diverses capes que van des de grups continentals a l'individu. Es discuteix l’impacte de la variació observada en la presa de decisions clíniques, així com la utilitat d’aquestes dades amb finalitats normatives, incloses les recomanacions de prova.

Resultats

Variació global dels SNPs ADME

La mitjana ΔMAF per a tots els 1156 SNP provats va ser de 0, 25 a totes les poblacions; de la mateixa manera, la mitjana ΔMAF va ser de 0, 29 per a les 42 variants "actuables" seleccionades a totes les mostres (taula 1). Aproximadament el 80% dels 1156 SNP estudiats van mostrar un ΔMAF de 0, 05 a totes les poblacions, il.lustrant la diversitat de freqüències d’al·lel a través d’aquestes variants farmacogenòmicament rellevants. En particular, les freqüències dels al·lels de referència (és a dir, MAFs) dels 42 marcadors clínicament "accionables" variats àmpliament (figura 2 i figura suplementària 1). Alguns marcadors cobrien gairebé tot el rang de freqüències. Un bon exemple d’aquest marcador és SNP rs9923231 amb un MAF global que oscil·lava entre 0, 02 i 0, 95; S'ha demostrat que aquest SNP influeix en la dosificació de warfarina 11: un anticoagulant prescrit per evitar coàguls de sang. En canvi, algunes variants (per exemple, SNP rs3918290 amb un rang de MAF global de 0 a 0.01), van mostrar freqüències d’al·lel similars a tots els grups de població independentment de la geografia, la procedència o l’ètnia; El SNP rs3918290 es troba al gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa ( DPYD ) i està associat a efectes adversos de l’agent quimioterapèutic capecitabina. La Capecitabina es converteix en 5-fluorouracil, la qual cosa inhibeix la síntesi d'ADN en el tumor objectiu.

Taula completa

Image

Freqüències d’al·lel de referència d’absorció, distribució, metabolisme i excreció (ADME) polimorfismes d’un nucleòtid (SNPs) actuables. El subconjunt de variants enumerades es considera clínicament útil en el context de la identificació de la resposta variable del fàrmac. Es representen dinou poblacions globals.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Variació inter i continental

La comparació de totes les variants o només les variants clínicament ‘accionables’ van revelar que les poblacions AFR + AA presentaven la major diferència en ΔMAF tal com s’esperava de la riquesa i documentada diversitat genètica de poblacions d’ascendència africana. Tot i que el 90% de tots els marcadors ADME tenien diferències de freqüència similars (inferiors a un ΔMAF 0, 2) dins dels grups ancestrals continentals (taula complementària 2 i figura suplementària 2), la distribució de MAF va diferir en comparar el nombre de marcadors per a un determinat interval ΔMAF entre grups ancestrals continentals. Per exemple, 361 (31%) variants tenien una diferència de freqüència inferior a 0, 05 entre poblacions AFR + AA en comparació amb 553 (48%) i 799 (69%) per a poblacions EUR o EAS, respectivament (Taula suplementària 2). Aquestes diferències de proporcions eren estadísticament significatives ( P <1 × 10 −4 per a totes les comparacions de parella: AFR + AA versus EUR, AFR + AA vers EAS, EUR vers EAS). Per a variants amb ΔMAF0.20, la majoria es van observar en poblacions AFR + AA (129 SNPs, 11%) en comparació amb les poblacions EUR, EAS o AMR, que només tenien 63 (5%), 7 (<1%) o 43. (4%) SNP dins d'aquest rang, respectivament. A més, durant un determinat interval ΔMAF, els marcadors no necessàriament es compartien en grups ancestrals. Dels 63 SNP de poblacions EUR amb ΔMAF0.20, només 19 SNP també es van observar amb el mateix rang de freqüència en mostres AFR + AA, 5 SNP en mostres AMR i cap en mostres EAS. Això implica que per a un determinat grup d’ascendència continental, diferents conjunts de marcadors ADME eren els responsables d’un rang determinat de diferències de freqüència d’al·lel entre grups ètnics. A més, no hi va haver cap correlació entre la distribució de freqüències d’al·lel inter-continental i la distribució de freqüències d’al·lel intra-continental entre els marcadors ADME estudiats.

Estructura de la població i variants farmacogenòmiques

Es coneix que les poblacions mundials mostren una estructura genètica de la població. 13 Hem investigat la hipòtesi que les variants farmacogenòmiques recapitulen aquesta estructura poblacional. Es van calcular components principals dels genotips per al conjunt de marcadors ADME a totes les mostres de població (figura suplementària 3) i es va comparar amb els PC calculats per a un conjunt aleatori de marcadors de mida equivalent per al mateix nombre de cromosomes de cada població. Com era d'esperar, 14, 15 poblacions de l'AFR s'agrupen de manera estricta juntament amb la notable excepció de l'ètnia Masai, MKK. Les mostres afroamericanes (HUFS i ASW) van ser ancorades tant per les poblacions AFR com per les poblacions d’euro que coincideixen amb la història de l’admissió africana i europea en els afroamericans. Les poblacions d’AMR van mostrar una certa separació de les mostres d’EUR en direcció a les mostres AFR i les poblacions EAS constituïen un altre clúster important.

L’anàlisi de fideuscules 10 comprova la concordança entre la població i les dades genètiques de marcadors ADME i prop de 13 000 genotips mostrejats aleatòriament per a cada població. La trama de l'anàlisi dels components principals va il·lustrar la separació entre grups ancestrals, però també va indicar la diversitat genètica en un origen determinat. Destaquen aquest punt les diferències en el FMM observades en grups estretament relacionats (figura suplementària 1). Per exemple, el ΔMAF per rs3211371 va ser de 0, 20 per a les poblacions AFR + AA; tanmateix, bona part d’aquest rang de freqüències es va atribuir a diferències d’AMF dins d’un país determinat en contraposició a mostres de població entre països. Això era evident a les dues mostres nigerianes; L'YRI tenia un MAF que s'acostava a monomorf en comparació amb IGBO, que tenia un MAF de 0, 16 ( F ST = 0, 07). Les dues mostres de Ghanian, GAA i AKAN, també van mostrar un ΔMAF gran per aquell al·lel (MAF de 0, 21 i 0, 07, respectivament) amb una F ST lleugerament menor de 0, 04. Les mostres de Kenya, MKK i LWK, no difereixen en aquesta posició (ambdues eren monomorfes). Curiosament, les mostres afroamericanes, ASW i HUFS també van mostrar diferències de freqüència similars (és a dir, grans ΔMAF) amb MAF de 0, 02 i 0, 15, respectivament, ( F ST = 0, 05). Tenint en compte la variabilitat observada en les mostres AFR, que representen un gran component d'ascendència parental per a aquests grups mesclats, és possible que les diferències entre dos grups afroamericans mostrats de diferents parts dels Estats Units no siguin sorprenents, tot i que també hi ha un potencial per a artefactes d'assaig. . També es va observar la diferenciació de població entre les altres mostres continentals. Més de 90 SNP tenien freqüències d’al·lel que van generar valors F ST 0.05 per a almenys un parell de mostres EUR i 49 SNP per a parells de mostres d’AMR. En resum, l'anàlisi dels components principals va mostrar l'agrupament d'individus en relació amb l'ascendència continental (geografia) i l'agrupació ètnica.

Variació a nivell individual de la càrrega de les variants de risc farmacogenòmic

Les dades a nivell de grup són útils per comprendre les freqüències de població. Tot i això, l’individu és el subjecte a nivell clínic. Per il·lustrar l’espectre de variació de la càrrega de risc individual per a les variants d’ADME, examinem el conjunt de SNP ‘accionables’ clínicament a les poblacions EAS (el grup ancestral amb el més petit ΔMAF per a tots els SNP actuables). Entre les poblacions de l'EAS ( n = 286), la mitjana de FMM dels 42 SNP actuables per a aquestes tres poblacions era de només 0, 13. Ens hem centrat en individus homozigots per al·lel de risc, ja que és probable que aquestes persones experimentin un fenotip més greu que els heterozigots. Es van identificar almenys un homozigot individual per a l’al·lel de risc a 20 dels 42 SNP actuables. En total, es van detectar 632 genotips homozigots de 277 individus (una mitjana de 2, 2 genotips homozigots per individu) indicant que alguns individus eren homozigots per a més d’un al·lel de risc. Deu individus eren homozigots per almenys cinc al·lels de risc actuable i més de 200 individus eren homozigots per almenys dues variants de risc que demostressin la limitació d'extrapolar de la població al nivell individual.

Discussió

El coneixement dels gens i dels menors relacionats amb l'ADME dels fàrmacs continua essent crític per predir l'efecte terapèutic i / o la resposta adversa al fàrmac. Aquí, presentem dades sobre un dels conjunts més grans de variants farmacogenòmiques estudiades fins ara sobre 19 grups de població d’arreu del món. Estudis anteriors s’han centrat en gens singulars o en un grapat de gens i / o mostres utilitzades amb un nombre reduït de cada grup de població (per exemple, el plafó del projecte de diversitat del genoma humà en què algunes poblacions tenen menys de 30 individus). Sobretot, hem realitzat un genotipat de nou per augmentar la representació de les poblacions de l’Àfrica subsahariana i dels afroamericans donada la paucitat de les dades comparatives de variació genètica 17 actualment disponibles d’aquests grups en bases de dades públiques malgrat que presenten el major grau de diversitat genètica en comparació. amb altres grups de població humana. Ens hem centrat en analitzar l’espectre de la diversitat entre individus, grups ètnics i ascendència continental per proporcionar nous coneixements sobre alguns dels possibles reptes que es troben en l’esforç mundial continuat per passar d’etiquetes de grups com ancestres, “raça” i ètnia a drogues. recepta adaptada als antecedents genètics d’un individu (“medicina personalitzada”). En general, les nostres dades demostren que les variants genètiques d’ADME mostren diferències considerables en la freqüència d’al·lels entre les poblacions globals en general (figura 2), així com entre les poblacions que sovint s’agrupen per origen continental, ascendència o “raça” (figura 3).

Image

Diferències a nivell continental en polimorfismes d’un sol nucleòtid (SNPs) d’absorció, distribució, metabolisme i excreció (ADME). Els marcadors s’ordenen augmentant ΔMAF per al conjunt de dades ADME complet ( a ) i el subconjunt SNP accionable ( b ). MAF, freqüència d'al·lel menor.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

En un mateix nivell, els nostres resultats il·lustren la utilitat de les dades de població per guiar la presa de decisions clíniques a falta de dades genètiques a nivell individual. En són un bon exemple les variants actuables que són monomòrfiques (és a dir, sense variacions) a totes les mostres. Tres dels 42 SNP actuables que hem investigat eren monomorfs o presentaven un MAF de <0, 01 per a totes les poblacions globals provades. Aquests SNP tenen implicacions en la toxicitat de tiopurines (rs1800462), la toxicitat de la capecitabina i altres medicaments contra el càncer (rs3918290), 19 i la resposta al clopidogrel (rs28399504). 20 També vam veure exemples a nivell continental com ara les poblacions AFR, que van mostrar set SNPs monomorfs (els afroamericans (ASW i HUFS) tenien 21). A més, les directrius i les etiquetes farmacèutiques es poden gravar finament utilitzant aquestes dades de grup, per exemple: provar certs polimorfismes només en persones d’ascendència específica (per exemple, reaccions dermatològiques de carbamazepina per a persones que porten l’al·lel HLA-B * 1502). 21 En segon lloc, aquestes dades es poden utilitzar per guiar directrius específiques de dosificació basades en farmacogenètiques, per exemple: les guies de dosificació de warfarina basades en VKORC1 rs99923231, els al·lels CYP2C9 * 2 i CYP2C9 * 3 no expliquen gaire la variació de la dosi en les poblacions d'ascendència africana. perquè aquestes variants són monomòrfiques o gairebé monomòrfiques. 22, 23 En tercer lloc, els organismes reguladors nacionals poden utilitzar aquestes dades per orientar les seves polítiques adaptades a les seves poblacions específiques. Un bon exemple d’això és com l’autoritat de serveis de salut de Singapur va utilitzar dades genètiques de grups sobre els grups ètnics principals del país per sol·licitar la revisió de l’inseriment del paquet per a irinotecan (inclosa l’associació farmacogenètica amb neutropènia severa) i donar a conèixer l’associació i la disponibilitat d’una test de genotipat. Així doncs, aquest tipus de dades són d’alta rellevància sanitària pública i clínica, que formen part de la base d’evidències necessària per a la traducció de les troballes de farmacogenòmica a l’atenció clínica de rutina (figura 4).

Image

Captura de polimorfismes d’un nucleòtid (SNPs) accionables freqüències d’al·lel menors (MAFs) i implicacions clíniques associades. Exemples d'importància clínica són la dosificació (D), la toxicitat (T), l'eficàcia (E) i la depuració de medicaments (C). Les barres verticals indiquen la prevalença de MAF per a cada SNP enumerat. Totes les barres representen valors reals de MAF.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Les troballes d’aquest estudi també serveixen com a record important de les fortes diferències en freqüències d’al·lels entre grups de població i de la rellevància clínica directa d’aquestes diferències. Per exemple, es fan servir tres variants bàsiques (rs179983, rs1057910 i rs9923231) per estimar la sensibilitat a la warfarina. En el cas de rs9923231, la mitjana de MAF per a les poblacions EAS és de 0, 92 en comparació amb 0, 06 per a les poblacions AFR que indiquen una forta diferenciació poblacional ( F ST 0, 51-0, 087). 11, 25 Utilitzant els algorismes actuals de dosificació recomanats, l’interval de dosificació per a les poblacions AFR + AA serà de 5, 0–7, 0 mg de warfarina al dia i només el 3% dels individus d’aquests grups es desviaran del rang recomanat. En contraposició, prop del 25% dels individus de l'EAS mostrats en aquest estudi difereixen de la dosificació recomanada per majoria de 3, 04, 4, 0 mg de warfarina al dia en funció de les dades del seu genotip amb alguns individus que esperaven respondre millor a dosis més baixes (0, 5-2, 0 mg al dia) o dosis superiors (5, 0–7, 0 mg al dia). A més, dues variants (rs2256871 i rs28371685 a CYP2C9 * 9 i CYP2C9 * 11 , respectivament) amb activitats enzimàtiques observades a la població AFR + AA amb una freqüència alta de 0, 15 són monomorfas a les poblacions EUR, EAS i AMR. Molts dels exemples extrems de la diferenciació poblacional observada han estat demostrats per una recent selecció positiva en gens ADME. 9

Finalment, les conclusions d’aquest estudi il·lustren els entrebancs potencials en l’ús d’etiquetes demogràfiques com ara “negre” o “blanc” en la pràctica de la medicina com ja hem fet referència als informes anteriors. 27 Per exemple, l’activitat enzimàtica CYP2D6 s’ha relacionat amb l’eficàcia del tamoxifè en pacients amb càncer de mama. L’haplotip CYP2D6 * 2A conté l’SNP rs16947, 19, 28, que té l’SNP amb un MAF de 0, 43 en GAA a 0, 76 en mostres de MKK (rang = 33%; F ST = 0, 11), dues poblacions generalment conegudes com a “negres”. . A més, els fenotips d' acetilador de NAT2 estan previstos en part per rs1801280; 29 aquest SNP té un valor de 0, 71 MAF en mostres d’IBS, però es va observar que va ser tan baix com 0, 42 en CEU ( F ST = 0, 09). Curiosament, les mostres d’AMR van caure per sota d’un valor màxim de 0, 40 MAF per aquest SNP que va fer representacions pobres ‘blanques’ o fins i tot ‘llatines’ o ‘hispàniques’ per a pobles de l’Iberia espanyola per un al·lel que es troba a menys de la meitat de la població d’alguns Poblacions europees i llatinoamericanes, però gairebé tres quartes parts de la població de l'IBS. Les etiquetes tradicionals de raça i ètnia s’utilitzen sovint en estudis de recerca, medicina clínica i salut pública com a apoderats (encara que imperfectes) per a covariables ambientals i socials no mesurats. Quan s’utilitzen per guiar l’elecció i la dosificació de medicaments, també són representants imperfectes del genotip no mesurat. Fins que el genotipat per biomarcadors farmacogenòmics sigui universal i s’incorpori a la pràctica clínica rutinària, les classificacions tradicionals de raça / ètnia seran usades per a la categorització d’individus. Preveiem que la millora de la tecnologia, la reducció de costos i les millors directrius per a l’ús de biomarcadors farmacogenòmics en la presa de decisions clíniques conduiran gradualment a la substitució de l’etiqueta raça / ètnia (una eina contundent) pel genotip més precís.

A mesura que prenem mesures cap a la integració de la medicina genòmica en l’atenció clínica diària, la pràctica de la medicina es beneficiarà d’estudis que incorporin dades de farmacogenòmica d’individus mostrats en diversos antecedents ancestrals a tot el món. 23, 30 L’ampliació de la base d’evidències per incloure múltiples poblacions mundials facilitarà la presa de decisions clíniques i proporcionarà dades útils perquè els organismes reguladors puguin utilitzar en les recomanacions de polítiques sobre les etiquetes de medicaments i les recomanacions de proves genètiques.

Taula: recerca en context

Revisió sistemàtica

Vam fer una cerca de PubMed per a "farmacogenòmica" o "farmacogenètica" i "poblacions globals" i "poblacions", que va produir 49 citacions. Tot i això, la majoria eren d'un sol gen, variants genètiques per a un sol medicament o un nombre limitat de poblacions. Un estudi va incloure un gran nombre de farmacògens i una àmplia gamma de poblacions mundials. Tanmateix, moltes de les poblacions incloses en aquest estudi tenien pocs individus i l’estudi es va centrar principalment en paràmetres genètics de la població i en senyals de selecció natural.

Interpretació

Es van examinar 1156 variants genètiques en 212 gens implicats en ADME de drogues en 19 poblacions ( n = 1478). Aquestes variants farmacogenòmiques van mostrar una variació marcada entre i dins dels grups continentals de les poblacions estudiades. Les etiquetes de grup sovint utilitzades en entorns clínics (és a dir, etiquetes de raça) no retraten amb precisió la subjecció genètica d’un individu. Això implica que les dades dels genotips individuals són la millor manera d’avaluar el perfil de risc farmacogenètic d’un pacient. Tot i això, les dades del grup continuen essencials per desenvolupar recomanacions sobre proves genètiques, terapèutiques dirigides i etiquetatge de medicaments. L’ampliació de l’abast de la investigació farmacogenògica per incloure múltiples poblacions globals pot millorar la base d’evidències de la traducció clínica i proporcionar un punt de partida per a estudis que relacionin el genotip amb les directrius d’eficàcia, toxicitat i dosificació de fàrmacs.

Informació complementària

Documents de paraula

  1. 1.

    Informació complementària

    La informació complementària acompanya el document al lloc web de la revista The Pharmacogenomics (//www.nature.com/tpj)