Els polimorfismes dels gens slc6a4 i htr2a influeixen en el resultat del tractament després de la teràpia antidepressiva | la revista farmacogenòmica

Els polimorfismes dels gens slc6a4 i htr2a influeixen en el resultat del tractament després de la teràpia antidepressiva | la revista farmacogenòmica

Anonim

Resum

La majoria dels medicaments antidepressius actuen augmentant els nivells de serotonina sinàptica al cervell. Per tant, la variació genètica dels gens relacionats amb la serotonina pot influir en l'eficàcia dels antidepressius. En aquest estudi, es van analitzar nou polimorfismes en quatre gens del receptor de la serotonina (HTR1B, HTR2A, HTR5A i HTR6) i el gen transportador de la serotonina (SLC6A4) per investigar la seva influència en la resposta antidepressiva en una població depressiva unipolar ben caracteritzada ( n = 166) seguint un règim de tractament protocol·litzat. Homozigots d’al·lel curt de 5-HTTLPR es van associar significativament tant amb la remissió (ràtios de probabilitat (OR) = 4, 00, P = 0, 04) com la resposta (OR = 5, 06, P = 0, 02) després del segon tractament amb interruptor, amb una tendència similar observada després del tractament inicial. i teràpia paroxetina. Després del tractament inicial, els pacients unipolars homozigots per al polimorfisme repetit de SLC6A4 intron 2 es van associar significativament amb manca de remissió (OR = 0, 38, P = 0, 02) i falta de resposta (OR = 0, 42, P = 0, 01). Addicionalment, el polimorfisme HTR2A C 1354 T va mostrar una associació amb remissió (OR = 7, 50, P = 0, 002) i resposta (OR = 5, 25, P = 0, 01) després de la teràpia amb paroxetina. Aquests resultats suggereixen que la variació determinada genèticament en els gens del receptor de la serotonina aporta una contribució significativa a l'eficàcia dels fàrmacs antidepressius habitualment prescrits.

Introducció

Els receptors de la serotonina poden ser dirigits directament per antidepressius, per exemple la imipramina antagonitza directament el receptor de la serotonina 2A (HTR2A), mentre que la demostració de la clomipramina i la mianserina té com a objectiu el receptor 6 de la serotonina (HTR6). 1 La majoria dels receptors de la serotonina són receptors acoblats a la proteïna G que modulen els nivells intracel·lulars de cAMP.

La majoria d’estudis que investiguen l’associació entre variacions genètiques dels gens de la serotonina i la resposta antidepressiva han analitzat polimorfismes del gen transportador de serotonina (SLC6A4), que té com a objectiu els inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (SSRIs) i la majoria d’antidepressius tricíclics (TCAs). 2

El gen SLC6A4 es troba al cromosoma 17q11.1 – q12, té una extensió de 31 kb, consta de 14 exons i codifica una proteïna 630 aminoàcids. 3 S'ha demostrat que dos polimorfismes comuns afecten l'expressió de SLC6A4: un polimorfisme de supressió / inserció de 44 pb (5-HTTLPR) a la regió reguladora de flanqueig 5 ′ del gen SLC6A4 i un segon nombre variable de polimorfisme de repetició en tàndem (VNTR) en intron 2. Aquest polimorfisme VNTR consta de 9, 10 o 12 còpies d’un element de repetició de 16-17 pb.

El sistema de serotonina té un paper central en l’acció dels fàrmacs antidepressius. Per tant, la variació genètica que pot afectar la integritat d'aquest sistema pot influir en la resposta al tractament. En aquest estudi, hem investigat diversos polimorfismes en una varietat de gens del receptor de la serotonina per determinar si l’herència de polimorfismes específics està associada a la resposta a una gran quantitat d’antidepressius prescrits habitualment.

Resultats

5-HTTLPR

Teràpia inicial

Després del tractament amb fàrmacs inicials, es va observar una freqüència més alta d’homozigots d’al·lel curt de 5 HTTLPR en els que responen en comparació amb els que no responien (29 vs 19%, χ 2 = 2, 77, P = 0, 25), tot i que això no va assolir importància. De la mateixa manera, no es van associar diferències significatives en la distribució del genotip amb la remissió ( χ 2 = 0, 25, P = 0, 88) ni la incidència adversa de reacció farmacèutica (ADR) ( χ 2 = 2, 52, P = 0, 28) (taula 1A).

Taula completa

Segona teràpia d’interruptor

Es van observar diferències significatives en les freqüències del genotip de 5-HTTLPR després del segon tractament amb commutació (taula 1A). La herència de dues còpies de l’al·lel curt de 5-HTTLPR es va associar tant amb la remissió ( χ 2 = 5, 98, P = 0, 05) com la resposta ( χ 2 = 7, 40, P = 0, 025) després d’un tractament a llarg termini, mentre que una freqüència més alta d’heterozigots es va trobar als grups de no remissió i de no resposta (taula 1A). Aquests resultats suggereixen un mode d’acció recessiu per l’al·lel curt, amb homozigots associats a la remissió (ràtios de probabilitat (OR) = 4, 00, P = 0, 04) i de resposta (OR = 5, 06, P = 0, 02) (taula 2b). El genotip 5-HTTLPR no va influir en la incidència d’ADR ( χ 2 = 0, 39, P = 0, 82).

Taula completa

Teràpia paroxetina

Després del tractament amb paroxetina, el genotip 5-HTTLPR curt / curt era més freqüent en els que responien en comparació amb els que no responien (40 vs 19%, χ 2 = 4, 20, P = 0, 12) i en els remitents en comparació amb els no remissors (38 vs 24%, χ 2 = 2, 24, P = 0, 33). No obstant això, a causa del menor nombre de pacients d'aquest grup, aquestes xifres no van assolir importància. Els TDA després de la teràpia amb paroxetina no van ser influenciats pel genotip 5-HTTLPR ( χ 2 = 2, 94, P = 0, 23).

Població depressiva d’inici precoç

El genotip d’homozigots d’al·lel curt de 5-HTTLPR va ser més freqüent en pacients que responien a un tractament antidepressiu (28 vs 14%, χ 2 = 5, 88, P = 0, 05) (taula 3).

Taula completa

SLC6A4 intron 2

Teràpia inicial

Freqüències del genotip per al polimorfisme de l’intró 2 de SLC6A4 difereixen entre els remitents i els no remitents ( χ 2 = 5.23, P = 0.07) i els que responen i no responen ( χ 2 = 5.74, P = 0.06), després del tractament inicial amb fàrmacs (taula 1B) . En ambdós casos, la freqüència d’individus que duien dues còpies de la repetició de 12 còpies es va associar significativament amb la falta de remissió (OR = 0, 38, P = 0, 02) i la falta de resposta (OR = 0, 42, P = 0, 01) (taula 2A) . No es van trobar associacions significatives entre la incidència de TDA i aquest genotip després de la teràpia inicial ( χ 2 = 3, 08, P = 0, 55).

Segona teràpia d’interruptor

No es van trobar associacions significatives després del segon tractament de commutació per al polimorfisme de l’intron 2 SLC6A4, tot i que els portadors d’homozigot repetits de 12 còpies van ser més freqüents en els remitents (45 vs 36%, χ 2 = 1, 67, P = 0, 80) i en el que no respon ( 40 vs 37%, χ 2 = 1, 49, P = 0, 83) grups.

Teràpia paroxetina

També es van observar freqüències més altes del 12 genotip d'homozigot al·lel en casos no remitents (45 vs 28%, χ 2 = 2, 10, P = 0, 36) i no respondents (46 vs 33%, χ 2 = 2, 94, P = 0, 23) tractament amb paroxetina (Taula 1B), tot i que això no va assolir significació estadística.

HTR2A T 102 C i C 1354 T

Teràpia inicial

Es van analitzar dos polimorfismes al gen HTR2A. El genotip HTR2A T 102 C no va influir en la resposta a la teràpia farmacològica inicial, avaluada en termes de remissió ( χ 2 = 0, 42, P = 0, 81), resposta ( χ 2 = 0, 10, P = 0, 95) o incidència de ADR ( χ 2 = 1, 23, P = 0, 54). A més, no es van observar associacions en resposta a teràpia inicial que correlacionés genotip i remissió de HTR2A C 1354 T ( χ 2 = 2, 20, P = 0, 33), resposta ( χ 2 = 2, 02, P = 0, 36) i incidència de TDA ( χ 2 = 0, 03, P = 0, 86).

Segona teràpia d’interruptor

Després del segon tractament de commutació, les freqüències del genotip HTR2A T 102 C no difereixen significativament entre els remitents i els no remissors ( χ 2 = 1, 40, P = 0, 50), els que responen i els que no responen ( χ 2 = 0, 85, P = 0, 65), i entre grups ADR i no ADR ( χ 2 = 0, 45, P = 0, 80). El genotip HTR2A C 1354 T no va influir en la segona teràpia de commutació en termes de remissió ( χ 2 = 0, 03, P = 0, 98), resposta ( χ 2 = 0, 69, P = 0, 71) i incidència en ADR ( χ 2 = 3, 01, P = 0, 22 ).

Teràpia paroxetina

Els heterozigots T HTR2A C 1354 T es van associar significativament amb la resposta millorada a la teràpia amb paroxetina. Hi va haver una freqüència significativament més elevada d’heterozigots en els grups remissors i de resposta en comparació amb els grups que no són remissors (OR = 7, 50, P = 0, 002) i els que no tenen resposta (OR = 5, 25, P = 0, 01) (taula 2C). El genotip HTR2A C 102 T no va influir en la remissió ( χ 2 = 0, 65, P = 0, 72) ni la resposta ( χ 2 = 1, 36, P = 0, 51), però es va associar amb la incidència de TDA ( χ 2 = 9, 73, P = 0, 008) després del tractament amb paroxetina amb pacients heretadors del genotip HTR2A C 102 C associats amb la incidència de TDA (OR = 24, 69, P = 0, 007).

HTR1B A −161 T, HTR1B C 816 G, HTR5A G −19 C, HTR5A A 12 T i HTR6 C 267 T

La taula 1 il·lustra que no es va observar cap diferència significativa en la freqüència del genotip entre grups de resposta per a cap polimorfisme en els gens restants del receptor 5-HT.

Discussió

El sistema de serotonina està dirigit per antidepressius. La nostra hipòtesi era que la variació genètica en gens que influïssin en cascades de senyalització de la serotonina pot ser doncs associada a la resposta antidepressiva.

Hem demostrat una associació significativa entre homozigots d’al·lel curt de 5-HTTLPR i amb remissió i resposta després de la segona teràpia farmacèutica. Com a suport d'aquestes troballes, es va observar una associació similar en una segona població depressiva diferent i patològicament diferent.

Aquesta observació s'ha informat anteriorment en tres estudis. Kim et al. 4 van informar que el genotip 5-HTTLPR curt / curt era més freqüent en els que responien a tractaments amb fluoxetina o paroxetina (64 vs 36%, P = 0, 007). També van observar un augment dels heterozigots en els que no responen (58 vs 32%), cosa que suggeria que l’al·lel curt actuava de manera recessiva. Un segon estudi de 66 pacients japonesos amb depressió també va trobar que els homozigots d’al·lel curt eren més freqüents en els que responien a la fluvoxamina (69 vs 32%, P = 0, 01). De nou, les freqüències heterozigotes van ser més elevades en els que no responen (47 davant el 31%), cosa que suggereix encara un efecte al·lel recessiu. 5 Ambdós estudis, però, es van realitzar en poblacions orientals on les freqüències dels genotips 5-HTTLPR difereixen de les poblacions caucàsiques, amb la freqüència de genotip curt / curt aproximadament un 25% en poblacions caucàsiques, però un 57% en poblacions asiàtiques. 2 Tanmateix, un estudi recent que va utilitzar una població nord-americana mixta (78% caucàsics, 6% afroamericans, 7% hispànics, 5% asiàtics i 3% altres) també va trobar que l’al·lel curt va estar associat a la resposta a la fluoxetina. 6

En contrast amb aquestes troballes, la majoria d’estudis anteriors que investigaven l’herència del genotip del 5-HTTLPR sobre eficàcia dels antidepressius han trobat que l’al·lel curt s’ha associat a una resposta antidepressiva reduïda. 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 Això pot ser explicat per diverses variables que difereixen entre els estudis. Primer, la variació dels criteris utilitzats per mesurar la resposta ha estat diferent entre els estudis, amb una reducció del 50% o més respecte a les puntuacions basiques de la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) utilitzades en determinats estudis, 4, 5, 7, 13, 15, 16, 17, però es va utilitzar una puntuació HAMD de 8 o menys per determinar la resposta en altres estudis. 8, 12 A més, es va utilitzar un criteri més per a la resposta en certs estudis on es van analitzar diferències en la puntuació de HAMD abans i després del tractament. 11, 14, 18 Aquestes diferències en la determinació de la resposta poden conduir potencialment a situacions en què un individu pot ser classificat com a respondent en un estudi, però com a un que no respon en un altre. El nostre estudi va valorar tant la resposta com la remissió per eliminar aquesta variabilitat i va trobar que els homozigots d’al·lel curt de 5-HTTLPR eren més freqüents en els dos grups.

En segon lloc, els criteris d’inclusió també han diferit entre els estudis, per exemple alguns estudis incloïen pacients bipolars, altres 10 unipolars 12, 13, 15 i alguns dos. 11 Aquestes diferències poden produir variació en la resposta, per exemple, els pacients bipolars que passen per una fase maníaca es poden observar com a antidepressius. Analitzant les poblacions depressives d’aparició primerenca i unipolar, hem confirmat que el genotip 5-HTTLPR té el mateix efecte en dues poblacions depressives separades.

Una tercera variable que diferia entre els estudis va ser el punt de temps en què es van avaluar les puntuacions de HAMD. Un nombre d’estudis van determinar la resposta després de 4 setmanes, 11, 17, 18 i 6 setmanes 4, 5, 8, 12 o van tenir múltiples punts de temps quan es va mesurar la puntuació HAMD. 13, 14, 15, 16 La resposta del nostre estudi es va avaluar després de la teràpia inicial que va donar una indicació de com el genotip va influir en el tractament inicial amb fàrmacs, mentre que es va avaluar l'efecte sobre el tractament a llarg termini després del segon tractament terapèutic.

Per avaluar si hi havia diferències inherents en els índexs de depressió en els nostres pacients sensibles i sense resposta, es van comparar les puntuacions bàsiques de HAMD en els que responen / no responen, els remitents / no remitents i en els pacients que pateixen / no pateixen TDA després del primer i inicial canvi. teràpia (taula 4). Tot i que es van observar diferències significatives en les puntuacions de HAMD entre els remitents / no remitents i els que responen / no responen, no creiem que aquestes representin veritables diferències clíniques entre els grups de resposta. A més, com que no vam observar associacions similars per a tots els genotips testats, estem segurs que els nostres resultats no reflecteixen simplement diferències inherents a la gravetat de la depressió.

Taula completa

En comparació amb el polimorfisme 5-HTTLPR, només dos estudis han investigat prèviament l'efecte del polimorfisme de l'intron 2 SLC6A4 sobre la resposta antidepressiva. Kim et al. El 4, 19 van trobar que la repetició de 12 exemplars estava associada amb la resposta de paroxetina i fluoxetina en 120 coreans deprimits, tot i que un estudi japonès no va trobar associació amb aquest polimorfisme i la resposta de fluvoxamina. Els nostres resultats suggereixen que els individus homozigots per a la repetició de 12 exemplars tenen més probabilitats de tenir un resultat terapèutic deficient després del tractament amb antidepressius.

La diferència de resultats entre el nostre estudi i Kim et al. Les troballes poden ser degudes a les diferències de freqüències d’al·lels entre les poblacions orientals i caucàsiques. La freqüència dels homozigots de 12 al·lels de 12 exemplars va ser del 42% en el nostre estudi, però el 81% en la població coreana 4 i el 71% en la població japonesa. 19

L’al·lel de 12 còpies del polimorfisme de l’intró 2 de SLC6A4 s’ha associat amb la transcripció gènica augmentada 20, 21 i l’al·lel curt 5-HTTLPR amb transcripció reduïda. 22, 23 Hem demostrat que els homozigots d’al·lel curt 5-HTTLPR s’associen a una resposta favorable, mentre que els homozigots per a l’al·lel de 12 còpies SLC6A4 intron 2 s’associen a una resposta més pobra, cosa que suggereix que una major transcripció del gen SLC6A4 produeix una probabilitat més alta. de mala resposta antidepressiva.

Els polimorfismes del gen SLC6A4 van mostrar la mateixa tendència independent de la població analitzada, cosa que suggereix que aquests polimorfismes influeixen en la resposta independentment del temps i del tipus de fàrmac. Tanmateix, quan es va analitzar la resposta a la paroxetina, dos polimorfismes addicionals en el gen HTR2A van mostrar associacions significatives al resultat terapèutic que suggereixen una acció específica de la paroxetina.

Diversos estudis han proporcionat proves que el receptor HTR2A està implicat en la susceptibilitat a la depressió i en la resposta a antidepressius. El primer d'ells va mostrar que el receptor HTR2A estava sobreexpressat en pacients amb depressió. 24 Un altre estudi va demostrar que després de la teràpia amb paroxetina es va observar una rebaixa per part del receptor. El estrès activa els receptors HTR2A i s'ha demostrat que regula el factor neurotròfic (BDNF) derivat del cervell a partir del cervell en models de rates. 26, 27, 28 BDNF s'ha demostrat que es regulava després del tractament antidepressiu i que es regula en els subjectes amb depressió. 29, 30 nivells de BDNF es van disminuir a l'hipocamp de rata després del tractament amb agonista de HTR2A, un efecte que es va bloquejar quan es va administrar un antagonista de HTR2A. Finalment, la imipramina, la nefazodona i la mirtazapina antagonitzen directament HTR2A in vitro i els antidepressius poden, per tant, exercir la seva funció antagonitzant els receptors de HTR2A. 28, 32

Hem trobat una associació significativa entre el genotip HTR2A C 1354 T i la remissió i la resposta a la paroxetina. Aquest polimorfisme produeix un canvi d'aminoàcid histrosina a tirosina a la posició 452. Es preveia que els homozigots HTR2A T 1354 T s'haguessin associat a una millor resposta paroxetina, tot i que no es van observar diferències en aquest genotip entre els que responen i els que no responen a paroxetina o SSRI en general, cosa que suggereix que el fenotip heterozigot difereix de manera no additiva-dependent.

El polimorfisme d'un nucleòtid únic HTR2A C 1354 T només ha estat estudiat com a modificador de la resposta antidepressiva en dos informes anteriors. El primer no va trobar associació en pacients amb depressió ( n = 173), donat una varietat de tractaments antidepressius, 18 el segon informe va trobar que l’al·lel HTR2A T 1354 va estar associat a la resposta a la fluoxetina. 6 Això suggereix que el polimorfisme HTR2A C 1354 T influeix en l'eficàcia de només els ISRS, una observació que també es va fer en aquest estudi. Es requereixen estudis addicionals que investiguin aquest al·lel i la resposta als SSRI.

El polimorfisme HTR2A C 102 T va mostrar una possible associació amb susceptibilitat als TDA després del tractament amb paroxetina, tot i que el nombre reduït de pacients que pateixen un TDA significa que aquesta troballa ha de ser tractada amb precaució. Un estudi previ que investigava el polimorfisme HTR2A C 102 T i l’eficàcia antidepressiva va trobar la mateixa associació, on els individus que portaven el genotip HTR2A C 102 C eren més propensos a patir una ADR després de la paroxetina, però no la teràpia amb mirtazapina. El polimorfisme HTR2A C 102 T no va influir, però, en la resposta o la remissió a la teràpia antidepressiva en aquest grup de pacients, una troballa descrita també per Cusin et al. 33 a l’ hora d’investigar la influència d’aquest polimorfisme en l’eficàcia de la fluvoxamina i la paroxetina.

En conclusió, hem trobat associacions significatives entre els genotips 5-HTTLPR i SLC6A4 intron 2 amb remissió i resposta després de la teràpia de commutació inicial i segona. Aquests descobriments entren en conflicte amb diversos estudis publicats prèviament i s’afegeixen a l’heterogeneïtat d’observacions en estudis farmacogenètics que analitzen els polimorfismes SLC6A4. No es van registrar diversos possibles factors de confusió (per exemple, la comorbiditat de l’eix II, els nivells plasmàtics del fàrmac) en aquest i altres estudis similars anteriors, mentre que en els pacients d’aquest estudi no es van utilitzar altres possibles factors de confusió (intervencions de psicoteràpia específica, medicaments antipsicòtics), tot això pot anar d'alguna manera per racionalitzar les diferències en els resultats comunicats. Tot i això, el grup de pacients i el règim de tractament utilitzat en aquest estudi són representatius de la pràctica clínica rutinària al Regne Unit. S'ha suggerit que molts pacients reclutats en assajos antidepressius anteriors representen només una minoria de pacients tractats per depressió en la pràctica clínica de rutina. 34, 35 Perquè la farmacogenètica s’utilitzi com a eina pronòstica per facilitar el desenvolupament de la medicina personalitzada, hem de ser capaços de demostrar que els factors genètics poden influir en la resposta terapèutica en condicions del món real. També és òbvia importància que les nostres observacions es repliquin en grups de pacients més grans i independentment reclutats, particularment ja que el present estudi implicava una anàlisi simultània de múltiples SNP.

Materials i mètodes

Temes

Població depressiva unipolar

Els pacients diagnosticats de depressió unipolar ( n = 166) van ser reclutats de la clínica del trastorn afectiu (ADC) al departament de psiquiatria de l’hospital Ninewells, Dundee, Regne Unit. El criteri d’ingrés era d’entre 18 i 65 anys i el diagnòstic de depressió unipolar segons criteris ICD-10, amb una puntuació mínima de Hamilton de 18. Tots els pacients eren d’origen caucàsic (52 homes, 114 dones, edat mitjana 43, 42 ± 11, 34 anys) i van ser tractats segons un règim protocol·litzat. L’objectiu de la clínica d’investigació era identificar de forma prospectiva una cohort de pacients amb depressió resistent al tractament (definida com a manca de resposta a dosis i durada adequades de dos antidepressius). Els criteris d’exclusió eren contraindicacions a la teràpia farmacològica, incloent l’embaràs, la lactància i el trastorn físic greu. Els pacients van ser tractats seguint un règim protocol·litzat. Abans de derivar-se a l’ADC, la majoria dels pacients havien rebut antidepressius pel seu metge de capçalera o un equip de salut mental comunitari, però amb una dosi inadequada. El primer pas del protocol ADC, per tant, va ser optimitzar qualsevol teràpia antidepressiva en curs, és a dir, que es prescriu la dosi màxima tolerada durant un mínim de 6 setmanes. La manca de resposta a aquesta teràpia inicial va donar lloc a un assaig d’un antidepressiu SSRI (paroxetina fins a 50 mg diaris o citalopram fins a 60 mg diaris si la paroxetina no es tolerava). La falta de resposta a la paroxetina va donar lloc a que es prescrigués la imipramina TCA (fins a 300 mg diaris) o lofepramina (fins a 280 mg diaris) si no es tolerava la imipramina. Si la teràpia inicial ja era amb un SSRI, el segon tractament amb un TCA. La falta de resposta a imipramina o lofepramina va donar lloc a un tractament final amb l’inhibidor de la monoaminoxidasa (MAOI) fenelzina (fins a 90 mg diaris).

Cada tractament es va prescriure un mínim de 6 setmanes abans de l’avaluació clínica. El HAMD es va utilitzar per determinar l'estat mental i la resposta terapèutica després de la teràpia inicial almenys 6 setmanes després de l'inici del tractament. La segona teràpia d’interrupció es va valorar com a mínim 18 setmanes. La resposta es va definir com una reducció del 50% o superior a la puntuació de base de l'HAMD amb la remissió definida com a puntuació de l'AMF de 7 o menys. També es va registrar la presència d'ADR. Qualsevol pacient que va aconseguir el segon tractament d’interruptor s’havia exposat, potencialment, a una dosi i durada adequades d’almenys dos antidepressius i es va considerar que era resistent al tractament.

Població depressiva d’inici precoç

Els pacients amb depressió d’inici precoç ( n = 102) van ser reclutats al Departament de Psiquiatria de l’Hospital Reial d’Edimburg. Es va diagnosticar als pacients que patien depressió unipolar o bipolar d’aparició precoç segons el Manual de diagnòstic i estadística de trastorns mentals , els criteris 36, 37, 38, 39 de la quarta edició amb una edat màxima de 22 anys. diagnosticats amb depressió bipolar amb la resta (81 pacients) diagnosticats de depressió unipolar.

Es van recollir dades de resposta antidepressiva a 70 pacients unipolars d’inici precoç. Els criteris de resposta van incloure una puntuació formal de qualificació de HAMD a les 12 setmanes, així com una avaluació de la història prèvia de la resposta al tractament obtinguda de les notes del pacient.

Després d'un consentiment informat i escrit, es va recollir sang sencera de tots els participants en l'estudi i es va emmagatzemar en tubs sanguinis anti-coagulats a l'EDTA a -20 ° C abans de més anàlisis.

Ètica

L’estudi va ser aprovat pel Comitè d’Ètica de Recerca Mèdica de Tayside i el Comitè d’Ètica de Recerca Lothiana. Tots els participants a l'estudi van obtenir el consentiment informat per escrit.

Dades clíniques

Es van obtenir dades de resposta clínica per a 163 pacients unipolars de Dundee, i no es van aconseguir dades de 3 pacients. El nombre i el tipus de medicaments antidepressius prescrits després de la teràpia de commutació inicial i segona es resumeixen a la taula 4A, mentre que la taula 4B detalla el nombre de pacients que remeten, responen o pateixen un TDA després de la teràpia farmacològica inicial i segona. El nombre de pacients que van rebre un segon tractament de canvi va ser inferior al de la terapia inicial a causa dels pacients que van respondre a tractaments medicaments anteriors i / o la reducció del compliment del pacient. En total, 19 pacients no van respondre a la teràpia inicial i no van poder tornar a l’ADC. 16 pacients més no van respondre a la teràpia inicial i primera de commutació i no van tornar a l’ADC per al tractament del segon interruptor.

També es va realitzar una anàlisi del resultat clínic després del tractament amb el fàrmac més prescrit, la paroxetina, per determinar si els polimorfismes en els gens transportadors de serotonina i els gens receptors van influir en la resposta específicament a la teràpia paroxetina.

Es van recollir un total de 70 conjunts de dades clíniques de pacients depressius d’inici precoç. A la taula 4A i B es detalla el nombre i el tipus de medicaments antidepressius prescrits a aquestes persones i el nombre de persones que responen i no responen al tractament de medicaments. No es va poder recollir dades de remissió ni ADR per a aquesta població a causa de diferències en els paràmetres d’estudi entre els centres de recollida.

Anàlisi molecular

L’ADN es va extreure de 200 μl de sang sencera mitjançant un kit de sang d’ADN QIAamp (Qiagen, Crawley, West Sussex, Regne Unit) segons les instruccions del fabricant.

El genotipat per HTR1B A −161 T (rs130058), HTR1B C 816 G (rs6296), HTR6 C 267 T (rs1805054), 5-HTTLPR i el polimorfisme de l’intron 2 SLC6A4 es va realitzar tal com s’ha descrit anteriorment. Els assajos 4, 40, 41 dels nous polimorfismes de longitud de fragment de restricció PCR (RFLP) van ser dissenyats per als polimorfismes HTR2A C 1354 T (rs6314), HTR2A T 102 C (rs6313), HTR5A G −19 C i HTR5A A 12 T (rs6320) . La taula 5 resumeix els protocols PCR i les condicions d’amplificació, així com seqüències d’imprimació, enzims de restricció i productes de digestió per a cadascun d’aquests assajos. Es van veure productes RFLP entre 150 i 800 pb en gels d’agarosa del 2% i productes més petits en gels de poliacrilamida del 8% tenyits amb bromur d’etid. Tots els gels es van visualitzar mitjançant un transilluminador UV a 302 nm.

Taula completa

Anàlisi estadística

Les freqüències del genotip entre grups de resposta i no de resposta mitjançant taules de contingència 3 per 2 es van comparar mitjançant χ 2 -tests. Es va realitzar una anàlisi més freqüent quan la distribució de freqüències del genotip diferia entre els grups de resposta ( χ 2 > 5.00). La influència del genotip en la resposta es va analitzar mitjançant la prova exacta de Fisher i es va presentar com a OR amb intervals de confiança (CI) del 95%.

Totes les anàlisis estadístiques es van realitzar mitjançant InStat Versió 3.0a per a Macintosh (GraphPad Software, CA, EUA).

Seqüències de nucleòtids

Totes les seqüències de nucleòtids estan numerades de manera que el nucleòtid 1 correspon a A del codó d’inici d’ATG i totes les seqüències d’aminoàcids es numeraran de manera que l’aminoàcid 1 es refereix al primer aminoàcid de la seqüència proteica. Totes les seqüències es van obtenir de la base de dades NCBI (//www.ncbi.nlm.nih.gov/) amb els números d’adhesió SLC6A4-AF117826; HTR1B-M83180; HTR2A-NM_000621; HTR5A-X81411 i HTR6-NM_000871.

Accessions

GenBank / EMBL / DDBJ

  • HTR1B-M83180
  • HTR2A-NM_000621
  • HTR5A-X81411
  • HTR6-NM_000871
  • SLC6A4-AF117826

Informació complementària

Documents de paraula

  1. 1.

    Informació complementària

    Dualitat d’interès

    Cap declarat.

    La informació complementària acompanya el document al lloc web de la revista The Pharmacogenomics (//www.nature.com/tpj)