Predicció de la invasió vascular en el carcinoma hepatocel·lular per protrombina des-r-carboxi de nova generació | diari britànic de càncer

Predicció de la invasió vascular en el carcinoma hepatocel·lular per protrombina des-r-carboxi de nova generació | diari britànic de càncer

Anonim

Temes

  • Diagnòstic
  • Carcinoma hepatocel·lular
  • Metàstasi
  • Marcadors predictius

Aquest article s'ha actualitzat

Resum

Antecedents:

En el carcinoma hepatocel·lular (HCC), la des-r-carboxi protrombina (DCP) reflecteix amb més precisió el potencial maligne que l’alfa-fetoproteïna (AFP). DCP de nova generació (NX-DCP) es va crear per superar algunes de les limitacions del DCP convencional. Aquest estudi va avaluar el valor predictiu de NX-DCP per a la invasió vascular en HCC.

Mètodes:

Es va estudiar de manera prospectiva 82 pacients consecutius als quals se’ls va programar una resecció per HCC. Els pacients es van dividir en dos grups segons la presència o l'absència d'invasió vascular patològica. Es van comparar els poders predictius de AFP, DCP convencional i NX-DCP per a la invasió vascular mitjançant l'anàlisi de la corba característica de l'operació del receptor, i es van avaluar correlacions amb marcadors tumorals i la presència d'invasió vascular.

Resultats:

La invasió vascular es va confirmar patològicament en 21 pacients (grup positiu) i absent en 61 pacients (grup negatiu). El nivell NX-DCP va ser significativament més alt en el grup positiu que en el grup negatiu (510, 0 mAU ml −1 (10–98 450) vs 34, 0 mAU ml −1 (12–541), P <0, 0001), mentre que el nivell AFP no diferia significativament entre els grups (9, 7 ng ml −1 (1, 6–43 960, 0) vs 11, 0 ng ml −1 (1, 6–1650, 0), P = 0, 49). L’àrea sota la corba (AUC) de NX-DCP (AUC = 0, 813, sensibilitat = 71, 4%, 1 –especificitat = 13, 1%) tenia una bona sensibilitat per la predicció d’invasió vascular, mentre que l’ASC d’AFP era 0, 550 (sensibilitat = 28, 6 %, 1 − especificitat = 1, 60%). El valor de tall adequat per identificar la invasió vascular patològica en HCC va ser de 33 mm (ASC: 0, 783, sensibilitat = 71, 43%, 1-especificitat = 11, 48%).

Conclusions:

El nivell de NX-DCP es pot utilitzar per predir la presència d'invasió vascular en HCC.

Principal

La des-r-carboxi protrombina (DCP), també coneguda com absència de vitamina K induïda per proteïnes o antagonista-II (PIVKA-II), és coneguda com un biomarcador del carcinoma hepatocel·lular (HCC), amb una sensibilitat del 40-56% i una especificitat del 81–98% (Suehiro et al, 1994; Imamura et al, 1999; Koike et al, 2001; Marrero et al, 2003). Diversos estudis han demostrat que el valor DCP reflecteix millor el potencial maligne de la HCC, associat a condicions com la invasió vascular o la metàstasi intrahepàtica que l’alfa-fetoproteïna (AFP) (Adachi et al, 1996; Imamura et al, 1999; Koike et al, 2001; Shirabe et al, 2007; Hirokawa et al, 2014). Tot i això, el DCP convencional no s’ha convertit en un marcador popular, perquè és difícil quantificar amb precisió en presència de deficiència de vitamina K, l’ús d’anticoagulants o un mal estat nutricional associat a l’abús alcohòlic o a la icterícia (Toyoda et al, 2012; Nanashima et al, 2013; Tameda et al, 2013; Tanaka et al, 2013). La precisió diagnòstica de l'AFP solament tampoc resulta insatisfactòria i oscil·la entre el 41% i el 51%. El valor AFP reflecteix el grau d’hepatitis crònica i cirrosi (Hirokawa et al, 2014). Aquests dos marcadors tenen implicacions diferents en el diagnòstic de HCC i la sensibilitat augmenta fins a un 67-89% quan s’utilitzen tots dos marcadors (Suehiro et al, 1994; Adachi et al, 1996; Imamura et al, 1999; Koike et al, 2001; ; Marrero et al, 2003; Shirabe et al, 2007).

La recurrència local de HCC depèn del diàmetre del tumor, de la invasió vascular i de la metàstasi intrahepàtica a través de la vena portal (Adachi et al, 1996; Koike et al, 2001; Shirabe et al, 2007). Així, seria ideal identificar quins pacients tenen invasió vascular abans de determinar el tractament. No obstant això, rarament es pot diagnosticar una invasió vascular patològica només en estudis d'imatge.

DCP de nova generació (NX-DCP) es va crear per millorar el desavantatge d’haver d’utilitzar dos anticossos diferents (P-11 i P-16) (Toyoda et al, 2012; Tameda et al, 2013; Tanaka et al, 2013) . La precisió diagnòstica de NX-DCP per a HCC associada a diverses afeccions s’ha informat recentment (Marrero et al, 2003; Toyoda et al, 2012; Hirano et al, 2013; Miyahara et al, 2013; Nanashima et al, 2013; Takeji et al. al, 2013; Tameda et al, 2013; Tanaka et al, 2013). Fins ara, però, cap estudi s'ha centrat en la relació entre la invasió vascular i la NX-DCP. El present estudi ha estat dissenyat per avaluar el valor predictiu de NX-DCP per a la invasió vascular en pacients amb HCC.

Pacients i mètodes

Pacients

Entre el maig del 2012 i el maig del 2013, es van recollir dades de 102 pacients consecutius que es van sotmetre a la resecció hepàtica per HCC a l’Hospital Itabashi de la Universitat de Nihon. Per valorar de forma objectiva els poders predictius de la DCP i NX-DCP convencionals, vam excloure sis pacients en els quals la resecció del fetge estava contraindicada per una reserva funcional deficient ( n = 4) o un estat nutricional deficient ( n = 2), tres pacients amb colestàsia intrahepàtica ( n = 3) i un pacient amb una història recent de rebre antibiòtics per cefèmia intravenosa ( n = 1) abans de la operació. Es van excloure deu pacients perquè tenien un diagnòstic patològicament confirmat de carcinoma colangiocel·lular ( n = 2), icterícia obstructiva ( n = 2), rebien warfarina ( n = 1) o tenien adenoma hepàtic ( n = 1), tumor de sac de rovell hepàtic. ( n = 1), o tumor que no es pugui detectar en operació ( n = 3). Els 82 pacients restants van ser estudiats. La invasió vascular es va confirmar patològicament en 21 pacients (grup positiu) i absent en 61 pacients (grup negatiu).

Les mostres de sang (6 ml) es van obtenir dels pacients amb anestèsia general abans de la intervenció. La NX-DCP en els sèrums concentrats dels pacients es va quantificar amb l’ús d’un kit d’immunoassaig Sandwich Electrochemiluminescence (EIDIA Co., Ltd., Tòquio, Japó), que utilitzava dos anticossos monoclonals DCP anti-humans nous, independents, P11 i P16 (Toyoda et al, 2012; Nanashima et al, 2013). Es va obtenir el consentiment informat de tots els pacients i el comitè científic del nostre hospital va aprovar aquest estudi.

Procediments quirúrgics

Les indicacions i procediments de resecció hepàtica es van seleccionar d’acord amb els criteris de Makuuchi per a la reserva funcional hepàtica (Makuuchi et al, 1993). Gairebé totes les transeccions hepàtiques es van realitzar amb un subjecció intermitent del pedicle hepatoduodenal (maniobra de Pringle) durant 15 min, seguit de l’alliberament durant 5 min. Abans de la transició hepàtica, es va realitzar una ecografia intraoperatòria en tots els pacients per detectar la invasió vascular al voltant del HCC. Els procediments de gestió perioperatòria al nostre hospital s’han descrit anteriorment (Yamazaki et al, 2011, 2012a, b).

Estudi histopatològic

Tots els exemplars reservats es van tallar en rodanxes de 10 mm de gruix. Si es van trobar vasos visibles en els exemplars, es van tallar longitudinalment. Els exemplars a rodanxes es van fixar en un 10% de formalina. Un patòleg va examinar els exemplars fixats. Totes les metàstasis possibles i els llocs d'invasió vascular es van tallar per a blocs de parafina. A continuació, es van tacar unes llesques de 5 μ m de seccions microscòpiques amb hematoxilina i eosina. La beina de Glisson es va trobar a prop del tumor o era difícil de discriminar a causa de la invasió vascular, i tots els exemplars també es van tacar amb elàstica van Gieson. La invasió vascular es definia per la presència de cúmuls de cèl·lules canceroses unides per cèl·lules endotelials a l’espai vascular. Si el tumor va envair la beina de Glisson i l'estructura va ser parcialment destruïda per cèl·lules cancerígenes, es van tacar algunes de les seccions microscòpiques en sèrie.

Anàlisi estadística

Es van comparar variables contínues utilitzant el test t de Student o el test U de Mann – Whitney. Es van realitzar múltiples comparacions mitjançant l’anàlisi de mesures repetides de la variància. Els valors de tall i els coeficients de correlació de cada variable es van obtenir a partir d’una corba de funcionament del receptor (ROC). Es van considerar valors de P de <0, 05 per indicar una importància estadística. Totes les anàlisis es van fer mitjançant el programari JMP 9.0 (SAS, Chicago, IL, EUA).

Resultats

Pacients

No hi va haver cap diferència significativa de gènere ( P = 0, 72), edat ( P = 0, 31) ni el nombre de tumors ( P = 0, 50) entre el grup positiu i el grup negatiu (taula 1). El diàmetre del tumor era significativament més gran en el grup positiu que en el grup negatiu (45 mm (11-165) vs 20 mm (9-65), respectivament; P <0, 0001). La reserva funcional del fetge abans de la intervenció no difereix significativament entre els grups; no obstant això, el recompte de plaquetes va diferir significativament (16, 4 mm 4 dl −1 (5, 8–33, 9) enfront de 11, 9 mm 4 dl −1 (4, 2–23, 9), respectivament; P <0, 0001). La cirrosi hepàtica patològica es va veure en una proporció més alta de pacients del grup negatiu que en el grup positiu (25 pacients (41, 0%) davant 4 pacients (19, 1%), respectivament; P = 0, 07), tot i que la diferència no va assolir significació estadística. . Les proporcions de pacients amb diferents tipus histològics de HCC no difereixen significativament entre els grups.

Taula completa

El nivell NX-DCP (510 mAU ml −1 (10–98 450) vs 34, 0 mAU ml −1 (12–541), respectivament; P <0, 0001) i el nivell convencional DCP (250 mAU ml −1 (17-18 790) ) vs 31, 0 mAU ml −1 (16–813), respectivament; P <0, 0001) eren significativament més alts en el grup positiu que en el grup negatiu (taula 2). En canvi, el valor AFP no diferia significativament entre els dos grups i no reflectia la invasió vascular (9, 7 ng ml −1 (1, 6–43, 960, 0) vs 11, 0 ng ml −1 (1, 6–1650), respectivament; P = 0, 49). Tampoc hi va haver cap diferència significativa en el valor del factor de creixement endotelial vascular (VEGF) (20, 3 (7, 81 - 91, 1) enfront de 24, 5 (7, 8-150, 8), respectivament; P = 0, 63) o el valor del receptor VEGF (135, 0 (5, 8-474, 2) vs. 138, 8 (79, 6–540, 4), respectivament; P = 0, 92).

Taula completa

Relació entre diàmetre del tumor i invasió vascular

El valor AFP no estava relacionat amb el diàmetre del tumor en el conjunt del grup d’estudi ( r = 0, 348). Tampoc hi va haver cap relació entre el valor AFP i el diàmetre del tumor en el grup positiu ( r = 0, 312) o negatiu ( r = 0, 170) (figura 1A). En canvi, el valor NX-DCP està fortament correlacionat amb el diàmetre del tumor al conjunt de l'estudi ( r = 0, 817), així com en el grup positiu (figura 1B). La correlació va ser més forta al grup positiu d'invasió vascular ( r = 0, 853) que al grup negatiu ( r = 0, 283). En el grup positiu, l’anàlisi de la corba ROC va revelar que el diàmetre òptim de tall del tumor per predir la invasió vascular patològica era de 33 mm (AUC 0, 783, sensibilitat = 71, 43%, 1 ´especificitat (taxa falsa positiva) = 11, 48%) (figura 1C) .

Image

Correlació entre els marcadors del tumor i el diàmetre del tumor. ( A ) El valor AFP mal correlacionat amb el diàmetre del tumor ( r = 0, 348) al conjunt de l'estudi. A més, aquesta tendència no es va modificar en pacients positius ( r = 0, 312) o negatius ( r = 0, 170) per invasió vascular. ( B ) Es va observar una forta correlació entre el diàmetre del tumor i el valor NX-DCP ( r = 0, 817). Aquesta tendència va ser més evident en el grup positiu d'invasió vascular ( r = 0, 853), mentre que la correlació era feble en el grup negatiu ( r = 0, 283). ( C ) L'anàlisi de la corba de ROC va revelar que el diàmetre òptim de tall del tumor per predir la invasió vascular patològica era de 33 mm (AUC 0, 783, sensibilitat = 71, 43%, 1-especificitat = 11, 48%).

Imatge a mida completa

Correlació entre DCP i AFP en invasió vascular

Entre els 82 pacients, el nivell sèric de DCP convencional estava per sobre del límit superior del normal en 36 pacients (43, 9%), el valor AFP estava per sobre del límit superior de la normal en 34 pacients (41, 4%) i tots dos marcadors van ser elevats en 16. pacients (19, 5%). El valor predictiu de la HCC quan un dels dos marcadors o tots dos van ser elevats va ser del 65, 9% (54 de cada 82 pacients; Figura 2A).

Image

Independència entre AFP i DCP. ( A ) Entre un total de 82 pacients, el nivell de AFP sèric estava per sobre del límit normal en 34 pacients (41, 5%), el DCP convencional estava per sobre del límit normal en 36 pacients (43, 9%) i tots dos marcadors van ser elevats. en 54 pacients (65, 9%). Cap dels dos marcadors va ser elevat en 28 pacients (34, 1%). ( B ) El coeficient de correlació entre AFP i NX-DCP va ser r = 0, 466 en el conjunt del grup d’estudi. El coeficient de correlació va ser r = 0, 430 al grup positiu d'invasió vascular i r = −0, 051 al grup negatiu.

Imatge a mida completa

A continuació, pel que fa a la invasió vascular, el coeficient de correlació entre AFP i NX-DCP va ser r = 0, 466 en el conjunt del grup d'estudi i r = 0, 430 en el grup positiu d'invasió vascular. (Figura 2B) En canvi, la correlació era més feble en el grup negatiu ( r = −0.051).

Potència diagnòstica de cada biomarcador per invasió vascular

A la figura 3. Els resultats de l’anàlisi ROC realitzada per comparar els poders predictius de NX-DCP, DCP convencional i AFP per a la invasió vascular són els més grans (AUC = 0.813), amb una sensibilitat de 71, 4. % i una especificitat 1 del 13, 1% al valor de tall de 74 mAU ml 1 . El DCP convencional tenia un AUC de 0, 786, una sensibilitat del 71, 4% i una 1-especificitat del 19, 7% amb un valor de tall de 66 mAU ml 1 (límit normal: 40 mAU ml −1 ). En canvi, l'AUC de AFP era el més petit (AUC = 0, 550, sensibilitat = 28, 6%, 1 − especificitat = 1, 60%) i el valor de tall era molt elevat (731 ng ml −1 ).

Image

Valor predictiu de cada biomarcador per a la invasió vascular. La zona sota la corba (AUC) de NX-DCP era de 0, 813, amb una sensibilitat del 71, 4% i una especificitat de l'1, 1% amb un valor de tall de 74 mAU ml 1 . L’AUC de DCP convencional va ser de 0, 786 (sensibilitat = 71, 4%, 1 − especificitat = 19, 7%, valor de tall: 66 mAU ml −1 ). L’AUC de AFP va ser de 0, 550 (sensibilitat = 28, 6%, 1 − especificitat = 1, 60%, valor de tall: 731 ng ml −1 ).

Imatge a mida completa

Quan el valor de tall per NX-DCP obtingut en l'anàlisi ROC es va utilitzar per predir la presència d'invasió vascular, es va diagnosticar invasió vascular a 15 pacients (71, 43%) del grup positiu ( n = 21). Les potències diagnòstiques dels DCP convencionals (12 pacients, el 57, 14%) i de la AFP (9 pacients, el 42, 86%), que utilitzaven els respectius límits superiors normals com a valors de tall, eren inferiors als del NX-DCP (taula 3).

Taula completa

Discussió

El nostre estudi va demostrar que el nivell de NX-DCP podria ser un excel·lent marcador de tumor per a HCC. El nivell de NX-DCP va predir una invasió vascular patològica amb una precisió forta, associada amb un ASC de 0, 813, una sensibilitat del 71, 4% i una especificitat de l'1, 1%.

Actualment es pot detectar un petit HCC a causa dels avenços recents en les modalitats d'imatge. Tanmateix, sovint és difícil detectar preoperatòriament la invasió vascular només en estudis radiològics (Trevisani et al, 2004; Takayama et al, 2008). La invasió vascular, juntament amb el diàmetre del tumor, és coneguda per ser un predictor independent de la recurrència local primerenca (Adachi et al, 1996; Imamura et al, 1999; Shirabe et al, 2007). El nivell convencional de DCP s'ha demostrat predictiu de la invasió vascular. Un recent estudi de perfilació d’expressió gènica va revelar que l’HCC amb invasió microvascular es podria dividir en fenotips invasius i altament invasius associats a dos perfils d’expressió gènica diferents (Tanaka et al, 2010). Clínicament, un nivell elevat de DCP està estretament relacionat amb la invasió vascular histològica i, per tant, és un predictor independent dels resultats en el trasplantament de fetge (Shimada et al, 2005; Iguchi et al, 2015). A més, els pacients amb nivells elevats de DCP haurien d’estar alertats sobre l’alt risc d’invasió vascular i no són candidats adequats per a ablació de radiofreqüència (RFA; Asaoka et al, 2014). Tot i això, els nivells convencionals de DCP sovint no es poden mesurar amb precisió en pacients amb una activitat deteriorada de la vitamina K i, per tant, no són fiables (Marrero et al, 2003; Takeji et al, 2013). Aquests estudis van demostrar que l'estratègia de tractament de HCC associada a una alta malignitat biològica deguda a la presència de factors com la invasió vascular s'ha de tenir en compte abans de començar la teràpia. Per tant, creiem que el nivell de NX-DCP tindrà molt probablement un paper important en la planificació del tractament per a HCC.

També s’ha demostrat que el nivell AFP reflecteix la diferenciació del tumor i els graus d’hepatitis i cirrosi. En canvi, es considera que el nivell de DCP convencional reflecteix la invasivitat del tumor, la metàstasi intrahepàtica i la invasió vascular (Adachi et al, 1996; Koike et al, 2001; Marrero et al, 2003; Shirabe et al, 2007; Hirokawa et al, 2014; ). El nostre estudi no ha trobat cap relació entre AFP i DCP. La sensibilitat de NX-DCP per a la detecció d’invasió vascular va ser superior a la d’AFP. Aquesta tendència tendeix a ser més forta en pacients amb invasió vascular. Els anticossos utilitzats per mesurar NX-DCP (P-11 i P-16) estan estretament relacionats amb la invasió vascular, similar als anticossos MU-3 utilitzats per mesurar el DCP convencional. Les proves disponibles suggereixen que alguns casos de HCC amb potencial maligne poden ser detectats per NX-DCP abans de la seva operació. Aquest poder de cribratge podria contribuir a la planificació d’estratègies de tractament de la HCC en el futur.

S'ha demostrat que un marge quirúrgic positiu, una invasió vascular i una gran dimensió tumoral són factors pronòstics pobres. La invasió vascular reflecteix directament l’alta invasivitat de HCC. Així, es va realitzar una resecció anatòmica o RFA àmplia quan es preveia la invasió vascular (Machi et al, 2001; Groeschl et al, 2013). No obstant això, la taxa de detecció de la invasió vascular en estudis d'imatge realitzats abans de la resecció hepàtica va ser només del 10, 5% en comparació amb una taxa d'invasió vascular patològica del 25, 6% (21 de cada 82 pacients) del present estudi. A més, el nostre estudi també va demostrar que la relació entre el diàmetre del tumor i el valor del marcador del tumor era més específica per a NX-DCP que per a AFP. Per tant, l’avaluació de l’AFP per si sola no és insuficient per al diagnòstic i el tractament de HCC.

Hi ha hagut sis informes previs sobre NX-DCP (Makuuchi et al, 1993; Yamazaki et al, 2011; Toyoda et al, 2012; Nanashima et al, 2013; Tameda et al, 2013; Tanaka et al, 2013). El nostre estudi va confirmar la sensibilitat i el valor pronòstic de HCC i la fiabilitat en qualsevol condició, com en pacients que reben teràpia amb warfarina. Alguns grups van defensar que la relació DCP / NX-DCP (és a dir, DCP convencional dividida per NX-DCP) és més específica per a HCC (Toyoda et al, 2012; Nanashima et al, 2013; Tameda et al, 2013; Tanaka et al., 2013). Tot i això, els resultats del nostre estudi indiquen que el valor NX-DCP en si és satisfactori per al diagnòstic de HCC i la invasió vascular. A més, la mesura de dos marcadors DCP per determinar la relació era massa complexa per a l'ús clínic de rutina. Per tant, el valor NX-DCP sol combinat amb AFP pot ser adequat en pacients amb HCC.

En conclusió, la potència de diagnòstic de NX-DCP combinada amb AFP és obligatòria en HCC. El nostre estudi va revelar que NX-DCP és un marcador de tumor més específic que el DCP per predir la presència d'invasió vascular associada a HCC. El valor NX-DCP facilita la planificació d’estratègies de tractament adequades per a HCC, inclosa la resecció hepàtica i la RFA. Per tant, recomanem NX-DCP amb AFP com a norma clínica per al diagnòstic de HCC.

Historial de canvis

Aquest treball es publica sota la llicència estàndard de publicació d’un acord. Després de dotze mesos, l’obra estarà disponible lliurement i els termes de la llicència passaran a una llicència de Reconeixement-No comercial-Comparteix la mateixa mida 4.0 no autoritzada.