Procalcitonina com a marcador diagnòstic de la infecció en pacients amb febre sòlida amb tumors sòlids | informes científics

Procalcitonina com a marcador diagnòstic de la infecció en pacients amb febre sòlida amb tumors sòlids | informes científics

Anonim

Temes

  • Biomarcadors
  • Càncer

Resum

En pacients oncològics, la febre és un marcador clínic no específic de diferents àmbits clínics. La procalcitonina (PCT) és el marcador infecció més prometedor. El nostre objectiu era definir el paper potencial del PCT com a marcador de diagnòstic anterior en pacients amb febre i tumor sòlid. Aquest estudi retrospectiu va incloure 431 pacients. Tots ells van realitzar l’avaluació d’hemocultura (HE) i PCT basal (tall de laboratori de referència: ≤0, 5 o> 0, 5 ng / dL) abans d’iniciar la teràpia antibiòtica. Es va detectar infecció gram positiva (G +), negativa (G−) o fongs. Es va observar una diferència estadísticament significativa en els nivells de PCT entre pacients amb HE positiva i negativa (P <0, 0001). A més comparant els valors de PCT en pacients amb HE positiva i negativa, obtenim en la subpoblació HE positiva una AUC de 0, 7 i un tall de 1, 52 ng / dL va assolir una alta sensibilitat (61, 6%) i especificitat (70, 1%). Amb aquest últim tall, en lloc del valor de referència normal, aconseguim una reducció del risc per sobreestimar un estat d’infecció del 23, 4%. Afavorim la utilitat clínica de la dosi sèrica de PCT en pacients amb tumors sòlids avançats febrils. Una reducció per PCT d’1, 52 ng / dL podria ser útil en la gestió de l’antibioteràpia per evitar retards en els tractaments oncològics.

Introducció

Els pacients oncològics tenen un risc elevat de desenvolupar infeccions; això podria comportar hospitalització, interrupcions en els horaris de la teràpia i fins i tot la mort. La neutropènia és reconeguda com una de les toxicitats hematològiques més greus durant el tractament del càncer amb quimioteràpia i radioteràpia i és un factor de risc molt freqüent d'infeccions en pacients oncològics. Altres factors predisposants importants a les infeccions bacterianes són la alteració de la barrera de la pell i la mucositat, la disfunció de la immunitat mediada per cèl·lules, l’obstrucció de l’arbre bronquial, el tracte biliar, el tracte urinari i el tracte gastrointestinal, la disfunció del sistema nerviós central i alguns procediments invasius diagnòstics i terapèutics 1 . En pacients oncològics, la febre és un marcador clínic no específic i podria representar un signe de diversos escenaris clínics com ara la reacció als fàrmacs, l’estat d’infecció real o un síndrome paraneoplàstic anomenat també “febre neoplàstica” 2 . És necessari reconèixer una infecció o un estat de no-infecció anterior 3 . Avui en dia, entre diversos marcadors bio coneguts, la procalcitonina (ProCT) sembla la més prometedora 4 . ProCT és una hormonina composta per 116 aminoàcids i és el precursor de l’hormona calcitonina compost només de 33 aminoàcids 5 . Un alliberament generalitzat de ProCT com a expressió de la reacció inflamatòria es pot induir mitjançant l’estrès directe de toxines bacterianes o indirectament a través de l’hoste humoral o de la resposta inflamatòria mediada per les cèl·lules 6 . El valor ProCT augmenta ràpidament en 2-4 hores des de l’aparició d’una infecció bacteriana 7 . Té una semivida de 22 a 24 hores i per tant la seva concentració es pot reduir a la meitat diàriament quan es resol la infecció8. El PROCT augmenta principalment durant infeccions sistèmiques gramnegatives i la seva concentració reflecteix la càrrega bacteriana9. ProCT en pacients febrils oncològics oncològics es va examinar en diversos estudis, però una recent metaanàlisi no va definir el seu paper específic 10 . Només es van realitzar pocs estudis sobre pacients oncològics no neutropènics 11 . En aquesta població, l’aparició d’una febre d’origen desconegut podria provocar un problema diagnòstic. Per tant Shomali et al. explorà el paper ProCT com a bio-marcador per diferenciar una febre d'origen infecciós i una febre d'origen no infecciosa en pacients no neutropènics amb tumors sòlids i malignes hematològiques 12 . El nostre estudi tenia com a objectiu definir el paper potencial de ProCT, utilitzat com a biomarcador de diagnòstic anterior 13, 14, en una cohort de pacients amb febre i amb tumor sòlid diagnosticat seguits en el nostre ceter oncològic consecutivament.

Pacients i Mètodes

Població de pacients

Es tracta d’una única institució, estudi observacional retrospectiu i observacional. Les investigacions es van realitzar després de l’aprovació del Comitè Ètic del Campus Bio-Mèdic de l’Hospital Universitari de Roma i tots els experiments es van realitzar d’acord amb les directrius i regulacions pertinents. Es van inscriure 431 pacients consecutius; tots ells van presentar un diagnòstic conegut de tumor sòlid metastàtic o avançat localment (no operable) i van ser ingressats al departament d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Universitari Campus Bio-Mèdic de Roma entre gener de 2009 i març de 2013 amb febre (> 38, 3 ° C o 2 consecutius. > Lectures de 38 ° C). Tots els pacients van realitzar hemocultura i valoració basal de PCT abans d’iniciar qualsevol antibiòtica empírica. El tractament amb antibiòtics previs es va iniciar en les quatre setmanes anteriors a l’ingrés hospitalari com a criteri d’exclusió. Els pacients es van estratificar per hemocultura positiva o negativa (bactèrmia o fungèmia) i PCT segons el tall de laboratori de referència normal (valor PCT ≤0, 5 ng / dL o> 0, 5 ng / dL). Els pacients amb hemocultura positiva es van classificar més segons la presència d'una infecció per Gram positiu (G +), Gram negatiu (G-) o per fongs.

Mètodes de prova

Cada cultiu de sang comprenia tres conjunts (temps 0, temps 30 i temps 60) d’una botella aeròbica i una de brou anaeròbic (Bactec Plus Aerobic / F, Becton Dickinson) per pacient extret durant un període d’1 hora per casos d’infecció clínica sospitosa. Els vials de cultiu de sang es van incubar al sistema automatitzat Bactec 9240 (Becton Dickinson). A partir de caldos positius, es van preparar subcultures i, segons l’aparició de colònies en plaques de subcultura, es van identificar els aïllats i es va fer el test de susceptibilitat antimicrobiana realitzat per l’instrument compacte Vitek 2.0 (bioMerieux sa, Marcy l’Etoile, França) o Phoenix (Becton Dickinson ) instrument amb el suport d’algunes proves fenotípiques addicionals (com ara la prova de coagulasa, la prova PYR i la prova de l’oxidasa). El personal va avaluar la importància dels possibles contaminants dels cultius de sang i segons criteris estàndard. La infecció del torrent sanguini confirmat pel laboratori havia de complir almenys un dels criteris següents: el pacient tenia un patogen reconegut cultivat en un o diversos cultius de sang o el pacient tenia signes sistèmics d'infecció (definits com complir els criteris SIRS) i un contaminant cutani comú ( per exemple, estafilococs negatius de coagulasa o micrococcis) cultivats a partir de dos o més cultius de sang extrets en ocasions diferents. Es va avaluar PCT al nostre laboratori central mitjançant un assaig immunoluminomètric. Les concentracions plasmàtiques de PCT es van mesurar mitjançant un analitzador automatitzat de Kryptor, mitjançant un assaig tecnològic d'emissió de criptades (TRACE) amb resolució de temps (Kryptor PCT; Brahms AG; Hennigsdorf, Alemanya), amb assajos immunoluminomètrics comercials disponibles (Brahms) 15 . El PCT es va mesurar en el mateix moment que es va lliurar un cultiu de sang al laboratori. Les característiques analítiques dels assajos es resumeixen a la taula 1.

Taula completa

Mètodes estadístics

Es va fer una anàlisi del ROC per identificar el punt de tall òptim dels valors de PCT en pacients amb hemocultura en G +, G i Fongs positius. També es va calcular l’àrea sota la corba (AUC). El test Mann-Whitney no paramètric es va utilitzar per avaluar estadísticament la diferència de valor del PCT entre els subgrups dels pacients. Els valors de P <0, 05 es van considerar significatius. L’anàlisi estadística es va realitzar mitjançant el programari SPSS (vers. 17).

Resultats

Característiques de la població

Aquest estudi observacional retrospectiu va inscriure 431 pacients. La població incloïa 235 pacients masculins i 196 dones i cada pacient tenia almenys 18 anys. 343 pacients es van veure afectats pels tumors més comuns com: càncer de còlon rectal (80 pacients), càncer de pàncrees (53 pacients), càncer de pulmó no de cèl·lules petites (NSCLC, 49 pacients), càncer de mama (42 pacients), càncer d'ovari ( 23 pacients), càncer del tracte biliar (21 pacients), càncer gàstric (19 pacients), càncer de pulmó de cèl·lules petites (SCLC, 16 pacients), càncer de bufeta (15 pacients), càncer de ronyó (15 pacients) i càncer de pròstata (10 pacients) . La resta de 88 pacients tenien càncer més rar. La majoria dels pacients presentaven metàstasi a distància (368 pacients) i només 63 pacients presentaven tumors no operables avançats localment. Entre tota la població, 89 pacients tenien evidència clínica o radiològica d’infecció bacteriana localitzada com ara pneumònia, colangitis, abscessos i infecció del tracte urinari (taula 2).

Taula completa

Anàlisi de tall: valor de laboratori local estàndard

Entre els 431 pacients febrils de tumor sòlid inscrits, 181 (42%) van mostrar una hemocultura positiva mentre que 250 (58%) un negatiu. Realitzem anàlisis de PCT per a cada pacient i considerem un valor de tall de PCT de 0, 5 ng / dL. Successivament vam estratificar la nostra població en dos grups: pacients amb valor PCT ≤0, 5 ng / dL i pacients amb valor PCT> 0, 5 ng / dL. Com a resultat obtenim que 271 pacients (62, 9%) mostraven un valor de PCT> 0, 5 ng / dL i 160 pacients (37, 1%) ≤0, 5 ng / dL. Analitzant més detalladament aquestes dades, observem que 128 (80%) pacients amb valor PCT ≤0, 5 ng / dL presentaven una hemocultura negativa mentre que només 32 (20%) d’ells presentaven una hemocultura positiva; entre els pacients amb valor de PCT> 0, 5 ng / dL, 149 (55%) tenien una hemocultura positiva i 122 (45%) una negativa. El valor mitjà de PCT en la població positiva d’hemocultiu va ser de 16, 81 (CI del 95%: 8.294–29.320) enfront de 4, 72 (IC del 95%: 3.069–6.365) en el grup d’hemocultiu negatiu. Aplicant el test Mann Whitney, obtenim una diferència estadísticament significativa en el valor de PCT entre els subgrups dels dos pacients (P <0, 0001) (Figs 1A, B i 2).

Image

( A ) Estratificació d’hemocultura per a PCT ≤0, 5 ng / dL pacients; ( B ) Estratificació d’hemocultura per a PCT> 0, 5 ng / dL pacients.

Imatge a mida completa

Image

Imatge a mida completa

En comparar diferents histologies del càncer no es van detectar diferències significatives en termes de nivells medians de PCT; Es van utilitzar pacients amb CRC com a grup de control per a comparacions medianes.

Anàlisi de tall: avaluació del nou valor

A més, comparant els valors de PCT en pacients amb hemocultura positiva i negativa, mitjançant l’anàlisi ROC, es demostra una AUC de 0, 7 i un valor de tall d’1, 52 ng / dL en la subpoblació d’hemocultura positiva va assolir alta sensibilitat i 61, 6%) i especificitat (70, 1%) %) valors (Fig. 3A). Utilitzant el nostre nou tall de PCT d’1, 52 ng / dL, la taxa de positiu fals va ser del 30, 4% (pacients amb valor PCT> 1, 52 ng / dL, però amb hemocultiu negatiu), mentre que es va utilitzar el tall de PCT estàndard 0, 5 ng / dL, el percentatge fals positiu va ser del 48, 8%. D’aquesta manera s’obté una reducció del risc del 18, 4% per sobreestimar l’estat d’infecció en aquest patró de pacients.

Image

( A ) Corba de ROC per a diversos nivells de tall de PCT per diferenciar pacients amb hemocultura positiva i negativa; ( B ) Anàlisi de la corba ROC de la sensibilitat i l'especificitat del grup de pacients amb bacteris Gram-negatius.

Imatge a mida completa

L’anàlisi següent va demostrar que els pacients amb hemocultura positiva presentaven majoritàriament una infecció per bacteris Gram-negatius (130 pacients (72%)) i només 45 pacients (24, 8%) tenien una infecció per bacteris Gram-positius i només 6 pacients (3, 3%) mostraven una funginèmia. Amb aquests resultats es va intentar identificar un tall de valor de PCT més específic i sensible als pacients amb hemocultura positiva en aïllament Gram-negatiu i Gram-positiu / fongs: l’anàlisi ROC demostra que el punt de tall de PCT és d’1, 52 ng / mL. per aïllaments dels bacteris Gram-negatius es va associar a una sensibilitat del 72, 1% i a l’especificitat del 70, 1%, aconseguint una significació estadística (AUC 0, 77; P <0, 001) (Fig. 3B). Per contra, el valor de tall PCT del grup de pacients amb una infecció per Gram-positius / fongs determinada per l'anàlisi ROC va ser de 0, 575 amb una sensibilitat menor (49, 8%) i menor especificitat (50, 2%). Aquests resultats no van ser significatius estadísticament (AUC 0, 5; P <0, 082). Finalment, es va utilitzar el càlcul de la prova Chi-square per valorar la fiabilitat de les dues talles: 0, 5 ng / dL i 1, 52 ng / dL per discriminar pacients negatius i falsos negatius. Demostrem que el nostre nou tall de PCT d’1, 52 ng / dL sembla ser més fiable per identificar la negativitat d’una hemocultura en aquesta població oncològica tumoral sòlida amb una significació estadística (p = 0, 0247) (Fig. 4).

Image

Imatge a mida completa

Discussió

L’estret vincle entre la inflamació i els càncers es va notar fa molts anys. Diverses malalties inflamatòries cròniques tenen un paper important per promoure l’aparició d’una neoplàsia com la malaltia inflamatòria intestinal i el càncer de colon rectal, l’asbestosi i el mesotelioma, l’hemocromatosi i el carcinoma hepatocel·lular 16, la síndrome de Sjogren i el limfoma 17 . D'altra banda, la presència de cèl·lules tumorals estimula el sistema immune que indueix un estat inflamatori permanent que suporta la proliferació, difusió, inhibició de l'apoptosi i neoangiogènesi de cèl·lules canceroses. Vam centrar el nostre estudi en el peculiar estat inflamatori dels pacients oncològics. En particular, fem una hipòtesi que l’estat d’hiper-procalcitoninèmia basal en pacients amb tumor sòlid, especialment durant etapes avançades de la malaltia oncològica, podria ser degut probablement a la producció progressiva de citocines proinflamatòries 19 . La bacteremia, que podria representar una condició d’infecció activa, indueix l’augment de PCT. Es podria justificar per què els pacients amb tumor sòlid podrien beneficiar-se d’un major tall de PCT que els pacients no oncològics i encara més elevats en cas de bacteriemia concomitant. El nostre estudi confirma els resultats d’estudis anteriors que mostren una sensibilitat i una especificitat més elevades del valor de PCT en suggerir una infecció gramnegativa en lloc d’una infecció gram-positiva 20 . El diferent comportament del PCT en aquest context es va establir a través de diversos estudis in vitro on les cèl·lules humanes estaven exposades tant a productes derivats de bacteris Gram + (lipopolisacàrid, LPS) com a gram- (muramil dipeptide) 21 . Així, el LPS que és el component principal de la membrana exterior dels bacteris Gram-negatius, promou la secreció de TNF-alfa, que és al seu torn un potent inductor de procalcitonina. Aquest mecanisme d’estimulació de la procalcitonina no es produeix a través de l’exposició de muramil dipeptide, un component de la paret cel·lular dels bacteris Gram-positius 22, 23 . La "doble" influència de la bactèrmia Gram-negativa i de la malaltia avançada del càncer en la producció de PCT, probablement podria influir en el valor de tall PCT augmentant fins a 1, 52 ng / dL. La baixa especificitat i sensibilitat del valor de PCT en pacients amb bacteremia Gram-positiva confirma que els nivells de procalcitonina depenen de les citocines produïdes pel sistema immunitari hoste en resposta al patogen infectant. En conclusió, donem suport a la utilitat clínica de la dosi sèrica de procalcitonina en pacients amb tumor sòlid avançat febril.

La naturalesa retrospectiva de l’estudi representa el seu límit més important, per tant, són necessaris altres estudis futurs per confirmar que un tall de PCT d’1, 52 ng / dL podria ser útil per identificar una bacteremia gramnegativa en aquesta població específica. Els resultats de futurs estudis futurs sobre aquest valor de tall es podrien utilitzar per ajudar els metges a decidir un inici ràpid, una continuació o una interrupció del tractament amb antibiòtics. Finalment, aquestes troballes podrien prevenir les extensions innecessàries d’antibiòtics i hospitalització de pacients amb un retard indegut de tractaments oncològics específics.

Informació adicional

Com citar aquest article : Vincenzi, B. et al. La procalcitonina com a marcador diagnòstic de la infecció en pacients amb febre sòlida amb tumors sòlids. Cci. Rep. 6, 28090; doi: 10.1038 / srep28090 (2016).

Comentaris

En enviar un comentari, accepteu complir els nostres Termes i Directrius de la Comunitat. Si trobeu alguna cosa abusiva o que no compleix els nostres termes o directrius, marqueu-la com a inadequada.