Toxicitat per serotonina per sobredosi antidepressiva i la seva associació amb el polimorfisme t102c del receptor 5-ht2a | la revista farmacogenòmica

Toxicitat per serotonina per sobredosi antidepressiva i la seva associació amb el polimorfisme t102c del receptor 5-ht2a | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • Efectes adversos
  • Depressió
  • Farmacogenogenia

Resum

La toxicitat per la serotonina resulta de l’excés de serotonina al sistema nerviós central a partir de fàrmacs serotonèrgics. Estudis anteriors suggereixen una associació entre el polimorfisme de T102C del gen del receptor de la serotonina 2A (5-hidroxitriptamina 2A) i els efectes adversos serotonèrgics amb els medicaments serotonèrgics. El nostre objectiu era determinar si hi ha una associació entre el polimorfisme T102C i la toxicitat per la serotonina en pacients que prenen sobredosi de drogues serotonèrgiques. Es van examinar la toxicitat de serotonina en els noranta-cinc pacients que presentaven sobredosi de drogues serotonèrgiques i es va recopilar sang per analitzar l'ADN. Es va fer un diagnòstic de toxicitat per serotonina a 14 pacients (15%) basant-se en els criteris de toxicitat de Hunter Serotonina. Quatre dels 14 pacients (29%) amb toxicitat per serotonina tenien el genotip C / C en comparació amb 20/81 (25%) sense toxicitat de serotonina. No hi va haver diferències d’edat ni de sexe, però la dosi diària definida mediana de pacients amb toxicitat per serotonina va ser de 27 (14–84) en comparació amb 18 (2-136) en pacients sense toxicitat per serotonina ( P = 0, 06). No es va associar associació entre la toxicitat per serotonina i el polimorfisme de T102C en pacients que prenen una sobredosi de fàrmacs serotonèrgics.

Introducció

S’ha estimat que la incidència d’adults que pateixen un trastorn de salut mental en algun moment de la seva vida era aproximadament del 45%. La depressió és el problema més comú i els antidepressius, en particular els inhibidors selectius de la recaptació de la serotonina (ISRS), es troben entre els grups de medicaments més prescrits. 2, 3 Els SSRI actuen inhibint la recaptació de serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT)) i augmenten així la concentració a la fenda sinàptica. Es creu que el 5-HT augmentat en el sistema nerviós central i l’agonisme particularment augmentat als receptors de la serotonina 1A (5-HT 1A ) són el mecanisme d’acció de la majoria d’antidepressius en el tractament de la depressió. 5, 6, 7 Tanmateix, les concentracions molt elevades de 5-HT en el sistema nerviós central poden produir toxicitat per serotonina, un efecte advers potencialment greu derivat del tractament amb fàrmacs. 8

La literatura suggereix que la variació d'eficàcia dels antidepressius entre individus està pensada, almenys en part, sota influència genètica. 9 Concretament, el polimorfisme T102C (rs6313) del gen del receptor de la serotonina 2A (5-HT 2A ) està associat a l'expressió gènica diferencial i s'ha estudiat en diversos trastorns neuropsiquiàtrics. 10 No hi ha una associació clara amb aquest polimorfisme i depressió, 11, 12 esquizofrènia 13 o trastorn afectiu bipolar, 14 i tampoc no s'ha trobat cap associació amb un comportament o ideació suïcida. 15, 16, 17, 18 Tanmateix, s’ha demostrat que aquest polimorfisme té una associació amb els resultats del tractament després del tractament amb clozapina, que modifica l’activitat serotonèrgica al cervell, 19 i el polimorfisme 5-HT 2A també s’ha investigat per a un possible paper. en els resultats del tractament antidepressiu, però els resultats fins ara han mostrat només una importància marginal o cap associació. 11, 20, 21 Aquests polimorfismes també es poden associar a la gravetat dels efectes adversos del grup SSRI de medicaments antidepressius. 22, 23, 24

La toxicitat per la serotonina (o síndrome de serotonina) resulta d’un excés de serotonina al sistema nerviós central. Clínicament, la toxicitat per la serotonina es caracteritza per una triada d’efectes clínics: (1) hiperactivitat neuromuscular: clon, mioclon, tremolor o hiperreflexia; (2) hiperactivitat autònoma: diaforesi, febre, taquicàrdia o micràsia; i (3) estat mental alterat: agitació, excitació o confusió. Ha estat difícil definir els criteris de diagnòstic de la toxicitat per serotonina. Sternbach, 26, van ser descrits per primera vegada per Radomski per incloure una puntuació de severitat 27 i més recentment per Dunkley et al. 28 Els criteris de toxicitat per la serotonina Hunter descrits per Dunkley et al. 28 són més específics utilitzant signes i símptomes que es produeixen gairebé exclusivament amb excés de serotonina al sistema nerviós central (figura 1).

Image

Diagrama de flux per al diagnòstic de toxicitat de serotonina basat en els criteris de toxicitat de la serpentina Hunter; modificat a partir d'Isbister et al. 8 i copyright WikiTox.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Tot i que la fisiopatologia de la toxicitat per la serotonina no s’entén del tot, 25, s’ha proposat que la variació al lloc 5 del gen 5-HT 2A s’associe a un risc més elevat de desenvolupar símptomes de toxicitat per serotonina. Un estudi realitzat en pacients més grans i deprimits va informar que la variació del polimorfisme d’un nucleotidi únic T102C del gen 5-HT 2A va tenir un efecte important en la incidència reportada d’efectes secundaris i discontinuacions després de la teràpia amb paroxetina. Aquest estudi va incloure 246 pacients en un assaig controlat de 8 setmanes, de doble cec, aleatoritzat i controlat amb la paroxetina SSRI amb dosis creixents de fins a 40 mg / dia. Hi ha hagut significativament més discontinuacions en els pacients amb el genotip C / C 19/41 (46, 3%) en comparació amb els genotips T / T o T / C 13/81 (16%), cosa que suggereix que la variació genètica en el 5-HT 2A El gen pot ser important per determinar i predir l'aturada de medicaments en pacients més grans tractats amb paroxetina. 24

L’objectiu del nostre estudi era investigar si hi ha una associació entre el polimorfisme T102C en el gen 5-HT 2A i un diagnòstic clínic de toxicitat per serotonina en pacients que prenen una sobredosi de fàrmacs serotonèrgics.

Mètodes

Estudi de disseny i configuració

Vam realitzar un estudi de cohort de pacients que prenen una sobredosi de fàrmacs antidepressius serotonèrgics per investigar l'associació entre genotip del pacient per al polimorfisme T102C en el gen 5-HT 2A i l'ocurrència clínica de toxicitat de serotonina. L’estudi va ser aprovat pels Comitès d’Ètica de Recerca Humana del Servei de Salut de l’Àrea i la Universitat de Newcastle, i tots els pacients van consentir-lo.

L'estudi s'ha realitzat en una gran unitat regional de toxicologia, que té presentacions i referències primàries per a tots els pacients amb sobredosi i enverinament d'una població de més de 500 000 persones. S'ha completat un formulari d'admissió de toxicologia per a totes les presentacions de toxicologia. Els assistents d’investigació inclouen informació d’aquest formulari i de l’expedient mèdic. La base de dades inclou detalls demogràfics dels pacients, efectes clínics, tractaments i complicacions. La base de dades conté totes les admissions de sobredosi i intoxicació des de 1987 fins a l'actualitat.

Participants

En aquest estudi, vam tenir com a objectiu reclutar pacients que havien pres una sobredosi d’un medicament antidepressiu conegut per provocar un augment dels nivells de serotonina al cervell i recollir una mostra de sang per a l’anàlisi d’ADN del polimorfisme d’un nucleòtid T102C per al 5-HT 2A gen. Els grups de fàrmacs inclosos van ser els associats a causar toxicitat per la serotonina de la següent manera: SSRIs, inhibidors de recaptació de la serotonina noradrenalina (SNRIs), inhibidors de la monoaminoxidasa i antidepressius tricíclics. La sobredosi de fàrmac es va definir com una quantitat de fàrmac que sobrepassava la dosi diària habitual del pacient si escau i una dosi superior a la dosi màxima diària recomanada pel fabricant per la medicació. Les dosis es van convertir en la dosi diària definida (DDD) equivalent per al tractament de la depressió per a la medicació particular per permetre la comparació dels medicaments. El DDD per a cada medicament serotonèrgic inclòs en l’estudi va ser citalopram 20 mg, escitalopram 10 mg, clomipramina 100 mg, venlafaxina 100 mg, desvenlafaxina 50 mg, duloxetina 60 mg, fluoxetina 20 mg, fluvoxamina 100 mg, moclobemida 300 mg, paroxetina 20 mg i sertralina 50 mg segons el Centre Col·laborador de la Metodologia Estadística de Drogues de l'Organització Mundial de la Salut. 29

Els participants potencials van ser identificats potencialment a partir d’ingressos hospitalaris consecutius entre octubre de 2008 i març de 2010 o retrospectivament des de la base de dades de toxicologia. La identificació retrospectiva dels pacients es va fer mitjançant mostreig aleatori de la base de dades de pacients que havien ingerit un medicament serotonèrgic. Els pacients que van ingerir una sobredosi d’un medicament amb potencial de causar toxicitat per serotonina van ser elegibles per incloure’l a l’estudi. Els pacients que van consentir la seva participació van proporcionar una mostra de sang per analitzar l'ADN.

Recopilació de dades

Per als pacients reclutats a l'estudi, es van extreure dades de la base de dades de toxicologia, incloent informació demogràfica (edat, sexe, ètnia / lloc de naixement), detalls de la ingestió (dosi estimada convertida en DDDs), diagnòstic psiquiàtric i efectes clínics serotonèrgics (hiperreflexia, tremolor, diaforesi, clonus (clonus de turmell inductible o sostingut, clon ocular), agitació / ansietat, hipertonia i hipertèrmia (temperatura> 38 ° C). Tots els expedients mèdics van ser revisats per un toxicòleg clínic (GKI) amb una àmplia experiència en el diagnòstic i classificació de la toxicitat per serotonina per confirmar els signes i símptomes serotonèrgics documentats pels metges tractants. Un altre investigador (JMC) va revisar el deu per cent dels registres mèdics amb acord complet. El diagnòstic de toxicitat per serotonina es va fer a partir dels criteris de toxicitat per la serotonina Hunter. 28 (Figura 1) El psiquiatre d’enllaç el va fer un diagnòstic psiquiàtric durant l’ingrés del pacient. Cada pacient tenia entre 1 i 5 (mediana, 2) diagnòstics psiquiàtrics.

Anàlisi d'ADN

La sang es recollia als tubs EDTA, es centrifugava i es guardava a -80 ºC. L’ADN genòmic es va extreure mitjançant el kit de sang de Gentra Puregene (Qiagen Sample and Assay Technologies, Melbourne, Victoria, Austràlia; www.qiagen.com) i es va analitzar per al polimorfisme T102C al gen 5-HT 2A mitjançant PCR. Es va afegir deu nanogrames d'ADN a una barreja mestra SensitDt de 10 μl (Bioline, Alexandria, NSW, Austràlia) que contenia un colorant intercalant Sito9 (1:10 000). La PCR es va realitzar en un 480 LightCycler (Roche Diagnostics Australia Pty Ltd, Sydney, NSW, Austràlia) amb el programa següent: 95 ° C durant 10 min; 12 cicles de 95 ° C durant 10 s, 65-55 ° C (0, 7 ° C / pas) durant 20 s, 72 ° C durant 80 s; 28 cicles de 95 ° C durant 10 s; 55 ° C durant 20 s, 72 ° C durant 80 s; seguit d’una corrent de fusió de 95 ° C durant 3 min, 40 ° C durant 3 min i de la recollida de dades de meltcurve 15 adquisicions / s a ​​95 ° C. L’anàlisi es va realitzar contra controls coneguts.

Anàlisi de dades

Es van determinar i analitzar els genotips del polimorfisme T102C contra la presència o absència de toxicitat per serotonina en els participants de l'estudi. Els investigadors que van realitzar anàlisis genètiques van ser invidents als detalls i el diagnòstic clínic dels participants en l'estudi. El diagnòstic de toxicitat de serotonina també es va determinar abans de la comparació amb l’anàlisi d’ADN d’un autor (GKI).

L'anàlisi estadística es va realitzar mitjançant STATA 11.2 (StataCorp, College Station, TX, EUA; www.stata.com). Es van provar freqüències genètiques per a l'equilibri de Hardy-Weinberg. La comparació de la distribució de genotips i l'associació amb la toxicitat per la serotonina es va realitzar mitjançant la prova exacta de Fisher. Les taules de contingència es van utilitzar per provar les distribucions de sexe, edat i DDD entre els grups de pacients que van ser diagnosticats de toxicitat per serotonina i els que no tenien.

Resultats

Es van incloure un total de 95 pacients que van prendre una sola sobredosi d’un medicament serotonèrgic durant el període d’estudi. La taula 1 mostra les característiques dels pacients de l'estudi i els resultats del genotip relacionats amb el diagnòstic de la toxicitat per serotonina mitjançant els criteris de toxicitat de Hunter. 28 els diagnòstics psiquiàtrics i la freqüència d’aquests segons el genotip es mostren a la taula 2. Tot i que no hi havia dades d’etnicitat específiques, 86 pacients van néixer a Austràlia (no aborigen o descendent de l’illa del Estret de Torres), quatre eren australians -indígenes i cinc eren. del naixement europeu (taula 2).

Taula completa

Taula completa

Els medicaments inclosos i la freqüència d’ingestió de cada tipus de medicament es mostren entre parèntesis: venlafaxina (19), sertralina (17), desvenlafaxina (16), escitalopram (12), fluoxetina (10), citalopram (10), duloxetina (3) ), fluvoxamina (3), paroxetina (3), clomipramina (1) i moclobemida (1). Catorze dels 95 pacients (15%) van rebre un diagnòstic de toxicitat per serotonina.

Les freqüències generals d'al·lel 5-HT 2A T102C eren C = 0, 55 i T = 0, 45. Tanmateix, vam trobar que les freqüències del genotip no eren coherents amb l'equilibri de Hardy – Weinberg ( χ 2 = 4, 33, P = 0, 04). No podem explicar per què es va produir això en la nostra mostra de pacients amb sobredosi, dos tècnics realitzant l’anàlisi d’ADN. Les freqüències de genotip es mostren a la taula 1. Es van analitzar els resultats comparant els pacients amb el genotip C / C amb els altres, tenint en compte que aquest resultat dicotòmic es va utilitzar per predir discontinuacions i esdeveniments adversos de la teràpia amb paroxetina. No hi va haver diferències estadístiques entre pacients diagnosticats de toxicitat per serotonina i aquells sense toxicitat diagnosticada en sexe, edat i freqüència de genotip. La dosi mitjana (DDD) per a pacients amb toxicitat per serotonina va ser de 27 (rang interquartil (IQR): 20–50; rang: 14–84) en comparació amb 18 (IQR: 10-30; rang: 2-136) en pacients sense serotonina toxicitat ( P = 0, 06). Per a pacients amb diagnòstic de toxicitat per serotonina, el 4/14 (29%) tenia el genotip C / C, mentre que el 10/14 (71%) tenia genotips T / T o T / C. La distribució del genotip en pacients sense toxicitat diagnosticada va ser de 20/81 (25%) per al genotip C / C i 61/81 (75%) en els genotips T / T i T / C (Taula 1).

A la taula 3 es resumeix la incidència dels símptomes i el diagnòstic de la toxicitat per la serotonina i el genotip del pacient.

Taula completa

Discussió

Aquest estudi suggereix que el polimorfisme T102C del gen 5-HT 2A és poc probable que estigui associat a un major risc de toxicitat per serotonina després d'una sobredosi amb un medicament antidepressiu serotonèrgic. No hi va haver cap diferència significativa en la proporció de pacients amb toxicitat per serotonina que tinguessin genotip C / C en comparació amb pacients amb genotips T / T i T / C. Això contrasta amb un estudi previ de pacients que prenien dosis terapèutiques de paroxetina, en què hi havia una associació entre el genotip C / C i l'augment dels símptomes serotonèrgics. 23

Murphy et al. El 23 va demostrar una forta associació entre el genotip de C / C i els esdeveniments adversos i la interrupció de la teràpia amb paroxetina en pacients no amb demència amb edat depressa. 24 pacients amb el genotip C / C van suspendre el tractament ben aviat en aquest estudi de dues setmanes de doble cec, que van donar dosis creixents de paroxetina i també van experimentar una major gravetat dels efectes secundaris. En un altre cas de toxicitat de serotonina induït per fenelzina només, es va suggerir que hi havia una associació amb el genotip C / C. Tot i això, només es va basar en un cas únic de fenelzina (75 mg / dia), un antidepressiu inhibidor de la monoaminoxidasa no selectiva, causant toxicitat per la serotonina en una dona de 39 anys amb una història de trastorn bipolar tipus II. Aquests estudis anteriors suggereixen que l’associació de símptomes serotonèrgics en pacients en dosis terapèutiques de fàrmacs serotonèrgics amb el genotip C / C pot tenir un mecanisme subjacent diferent a la toxicitat de serotonina en pacients amb sobredosi.

La fisiopatologia exacta de la toxicitat per la serotonina encara no s’entén totalment, tret que es produeixi amb un excés de serotonina al sistema nerviós central. Es creu que l'activació dels receptors 5-HT 2A situats a les neurones post-sinàptiques està implicada, almenys en part, amb alguns dels efectes adversos de l'excés de serotonina. 25, 30 No obstant això, és probable que altres receptors tinguin en compte la variabilitat observada. L’activació diferencial de diverses vies del receptor pot tenir en compte diferències en l’afectació del receptor i, per tant, el polimorfisme genòmic pot produir efectes adversos terapèutics i toxicitat per serotonina per sobredosi.

Els investigadors han intentat examinar el paper dels polimorfismes del receptor 5-HT 2A i la seva associació amb efectes adversos dels SSRI, però els resultats han estat decebedors. En dos estudis que van investigar els efectes adversos de la teràpia paroxetina a les poblacions japoneses, hi va haver una incidència significativa de nàusees greus associades al polimorfisme −1438 G / G del gen 5-HT 2A . Tanmateix, un estudi posterior no va trobar associació amb la incidència de nàusees i el polimorfisme T102C. 32 Notablement, el polimorfisme −1438G / A s'ha informat anteriorment que tenia un desequilibri complet de vinculació amb el polimorfisme T102C del 5-HT 2A . 19, 33

Quan es va investigar l'eficàcia dels antidepressius en relació amb la genètica en un gran conjunt de dades de pacients europeus (1790 pacients en 5 estudis) que es van seleccionar per a més de mig milió de marcadors genètics, no hi va haver cap única variant genètica comuna associada a la resposta antidepressiva clínica. nivell rellevant. De manera similar, Peters et al. El 35 ha mostrat un possible enllaç amb la resposta a la fluoxetina, que s'informa que involucra tres gens: 5-HT 2A, monoaminoxidasa tipus A i triptòfan hidroxilasa isoforma-2. Per tant, és probable que la susceptibilitat a la toxicitat per serotonina també comporti més d’un polimorfisme.

Els treballs anteriors també s’han centrat en els polimorfismes dels sistemes enzimats metabolitzadors del citocrom P (CYP) 450, però, segons sabem, no hi ha hagut investigacions que investiguin aquesta associació amb toxicitat de serotonina en sobredosi. També hi ha un únic estudi que va indicar un risc més elevat d’efectes adversos gastrointestinals amb un estat metabòlic del CYP-2D6; La majoria dels estudis no han demostrat cap associació amb efectes adversos causats per les SSRI. 24, 32, 37, 38, 39

Reconeixem que les dades d’ètnia no estaven disponibles per a tots els participants en aquest estudi, ja que aquesta informació no es recopila de forma rutinària com a part de l’ingrés a l’hospital. No obstant això, això no és conseqüència en aquest estudi, ja que observem que el polimorfisme rs6313 mostra una distribució similar de freqüències de genotips quan s'examina entre grups ètnics diferents. 40

És possible que la dosi o el tipus de medicament serotonèrgic mateix també puguin influir en el risc de desenvolupar toxicitat per serotonina. Quan vam comparar els DDDs per als agents ingerits, els pacients amb toxicitat per serotonina tenien una DDD mediana més elevada (27) en comparació amb pacients sense toxicitat (18). Chan et al. 41 de manera similar va demostrar que després de la intoxicació intencionada amb SSRI o amb la SNRI venlafaxina, la DDD mediana era més alta en el grup venlafaxina en comparació amb el grup SSRI (35 en comparació amb 19). No obstant això, la incidència de toxicitat per serotonina entre els grups no va ser estadísticament significativa ( P = 0, 066). 41 Les freqüències del genotip dels SSRI versus els SNRI s’inclouen a la taula 2, i són similars. Altres factors no genètics que també justifiquen un estudi més detallat inclouen paràmetres farmacocinètics i farmacodinàmics, com ara edat, sexe, pes (composició corporal), estats de malaltia i medicaments que han ingerit.

Una limitació del nostre estudi va ser que només es va investigar una associació amb toxicitat de serotonina i polimorfisme del polimorfisme T102C del receptor 5-HT 2A i cap altre polimorfisme. Això es va fer a causa d'un estudi previ que va mostrar una associació en ús terapèutic entre efectes adversos serotonèrgics i interrupcions. Reconeixem que l’estudi de Murphy et al. El 23 es va realitzar un assaig clínic en pacients geriàtrics mitjançant dosis terapèutiques de paroxetina que van examinar les interrupcions per esdeveniments adversos com a mesura de resultat i aquest polimorfisme. En canvi, el nostre estudi tenia com a objectiu examinar qualsevol possible relació amb l’ocurrència de toxicitat per serotonina en una població que havia pres una sobredosi d’un medicament serotonèrgic amb el mateix polimorfisme. És completament possible que puguin existir altres associacions genètiques, i cal fer més estudis per investigar altres associacions farmacogenòmiques. Aquest estudi suggereix que en la sobredosi la dosi és una associació important, amb dosis més elevades en pacients amb toxicitat per serotonina. És necessària una investigació addicional sobre agents específics per investigar qualsevol vincle entre la toxicitat i la medicació presa en sobredosi.

Conclusió

Aquest estudi no va trobar associació entre el diagnòstic clínic de la toxicitat per serotonina ('síndrome de serotonina') i el polimorfisme T102C en el receptor 5-HT 2A en pacients que prenen una sobredosi antidepressiva serotonèrgica. Es necessiten altres estudis per investigar factors que estan associats a un gran risc de toxicitat per la serotonina, que pot implicar no només altres factors genètics, sinó també factors no genètics, com la dosi de medicació.