Anàlisi sistemàtica de gens del receptor de la dopamina (drd1 – drd5) en augment de pes induït per antipsicòtics | la revista farmacogenòmica

Anàlisi sistemàtica de gens del receptor de la dopamina (drd1 – drd5) en augment de pes induït per antipsicòtics | la revista farmacogenòmica

Anonim

Temes

  • Efectes adversos
  • Farmacogenogenia
  • Esquizofrènia

Resum

L’augment de pes induït pels antipsicòtics ha aparegut com una greu complicació en el tractament dels pacients amb més antipsicòtics. Hem realitzat el primer examen en profunditat dels gens del receptor de la dopamina en augment de pes induït per antipsicòtics. Es van avaluar un total de 206 pacients (139 d'ascendència europea i 56 afroamericans) que es van sotmetre a un tractament per esquizofrènia crònica o trastorn esquizoafectiu després d'una mitjana de més de 6 setmanes de tractament. Es van analitzar trenta-sis polimorfismes de nucleòtids simples (SNPs) i una repetició de tàndem de nombre variable, que van abastar els cinc gens del receptor de la dopamina ( DRD1 - DRD5 ). A la mostra total, es va trobar una associació significativament significativa entre el marcador DRD2 rs1079598 i el canvi de pes mitjançant un tall del guany del 7% ( P = 0.03). A l’hora d’estratificar la mostra segons l’ètnia i els antipsicòtics amb més risc d’augment de pes, hem trobat associacions significatives en tres SNP de DRD2: rs6277 (C957T), rs1079598 i rs1800497 (TaqIA). Els altres gens van ser principalment negatius. Proporcionem evidència que les variants del gen DRD2 del receptor de dopamina poden estar associades a un augment de pes induït per antipsicòtics en pacients amb esquizofrènia crònica.

Introducció

L’esquizofrènia és un trastorn neuropsiquiàtric crònic i invalidant que afecta aproximadament l’1% de la població general. L’ús de medicació antipsicòtica atípica per tractar els símptomes d’esquizofrènia està en augment, ja que captura més del 90% del mercat de medicaments antipsicòtics al Canadà i als Estats Units. Aquest augment es deu a la consideració que els antipsicòtics atípics s’associen amb un menor risc de símptomes extrapiramidals en comparació amb els neurolèptics típics. No obstant això, una de les principals preocupacions per l’ús de la majoria d’antipsicòtics atípics és l’augment de pes. Es produeix en aproximadament el 30% dels pacients amb esquizofrènia que prenen medicació antipsicòtica i sovint resulta en síndromes metabòliques que inclouen diabetis mellitus, dislipidèmia i hipertensió i representen un risc destacat per malalties coronàries, ictus i mortalitat. 1 Aquests efectes adversos han contribuït a l’elevada taxa de interrupció del tractament en assajos clínics recents. 2, 3 L’obesitat a la població general ha estat un important dilema de salut pública i l’associació d’antipsicòtics atípics amb augment de pes se suma a aquest problema.

La concordança entre bessons suggereix que la variabilitat en l'augment de pes induïda per la medicació antipsicòtica té un component genètic. 4, 5 Entre els marcadors genètics examinats en l'augment de pes induït per antipsicòtics, dos polimorfismes, el polimorfisme −759C / T en el gen HTR2C del receptor de serotonina i el –2548G> Un polimorfisme promotor del gen de leptina, s'associen més consistentment a un antipsicòtic induït augment de pes (vegeu les referències 6, 7, 8, 9 ; revisat a Müller i Kennedy 1 ).

El consum inesperat i l’anticipació de reforçadors primaris (per exemple, aliments) i secundaris (per exemple, drogues d’abús) indueixen l’alliberament fàsic de dopamina, fet que augmenta la motivació per a la recerca d’aliments o drogues. 10, 11 L’estimulació crònica de la neurotransmissió dopaminèrgica per aliments altament calòrics o drogues d’abús sembla induir neuroadaptacions homeostàtiques, per exemple, en la disponibilitat de receptors de dopamina estriatal, que es correlacionen amb l’anhel i el control reduït de la ingesta d’aliments i drogues. 12, 13 Com que tots els medicaments antipsicòtics tenen farmacologia comuna en el sistema de dopamina, 14 explorar si els receptors de la dopamina estan implicats en l'augment de pes induït per antipsicòtics és primordial. S'ha demostrat que els antagonistes de D1 bloquegen el fenotip de l'anorèxia induïda per l'amfetamina 15, mentre que l'antagonisme de D2 està associat a un major comportament alimentari. 16 Els pacients amb malaltia de Parkinson tractats amb agonistes de dopamina (pramipaxole, per exemple) desenvolupen conductes compulsives, inclòs l’alimentació compulsiva que està associada a un augment de pes important. La densitat del receptor D2 s'ha relacionat negativament amb l'índex de massa corporal. 18, 19

Genèticament, l’al·lel A1 (T) del polimorfisme Taq1A (rs1800497) associat al DRD2, que s’ha associat a nivells reduïts de D2, es va associar amb obesitat. Es va trobar que 20, 21, 22 portadors de l’al·lel A1 van augmentar el pes corporal, la ingesta de greixos, el greix saturat i el colesterol i l’al·lel A1 està associat a la diabetis tipus 2. Curiosament, l’al·lel TaqIA A1 també està relacionat amb l’alcoholisme, la dependència 24 de la nicotina 25 i la dependència dels opiacis. 26 El polimorfisme C957T (rs6277) està associat a la dependència de l’alcohol 27 i a la dependència de la nicotina. 28

Els estudis sobre els efectes de l’administració d’olanzapina o clozapina en rosegadors han donat resultats diferents sobre l’augment de pes. També cal destacar que els rosegadors poden no ser un model proper de regulació del pes en humans. L’efecte de l’olanzapina, i no de la ziprasidona o de la risperidona, en general sobre el canvi de pes dels rosegadors semblava estar mediat, almenys en part, per D2. 29 En ratolins amb deficiència de D2, s'ha observat una pèrdua de pes, juntament amb un augment del consum d'oxigen, disminució de la ingesta d'aliments i disminució dels nivells plasmàtics de leptina, una hormona adiposa implicada en el creixement, el metabolisme de la glucosa i la reproducció. 30 Es va observar una resposta millorada a la leptina, indicada per fosforilació STAT3. Tant els ratolins condicionals amb deficiència de STAT3 31 com els ratolins mutants del receptor de leptina 32 presenten hiperglucèmia i obesitat severa. Els resultats d'estudis sobre aquests ratolins modificats genèticament suggereixen que D2 pot mediar l'augment de pes induït per olanzapina i clozapina mitjançant la fosforilació STAT3 mediada per leptina. En resum, les variants del gen DRD2 han estat implicades en una varietat de trastorns addictius que es caracteritzen per la ingestió desregulada de fàrmacs i / o aliments i, per tant, el gen DRD2 sembla ser un bon candidat per a un augment de pes induït per antipsicòtics,

Els gens DRD2 , DRD3 i DRD4 també s'han investigat en el "fenotip oposat" de l'anorèxia nerviosa (revisat en Rask-Andersen et al. 33 ). Bergen et al. 34 associetats entre anorèxia i quatre dels set polimorfismes DRD2 (−141C ins / del (rs1799732), C939T (rs6275), C957T i rs1800497). Concretament, l'al·lel T (A1) es va sobrerepresentar en casos d'anorèxia. L'únic estudi que va examinar DRD3 Ser9Gly (rs6280) en l'anorèxia nerviosa va ser negatiu; tanmateix, no es van provar altres polimorfismes DRD3 . 35 S’han reportat dos estudis sobre DRD4 en anorèxia nerviosa, 36, 37 i un d’associació significativa amb dos dels cinc marcadors provats (C521T, repetició de 120 pb; Bachner-Melman i altres 37 ). El gen DRD4 també s'ha estudiat a la bulímia nerviosa, amb el set al·lel repetit de l'exon 3 en repetició de tàndem de nombre variable (VNTR) associat a l'ús del binge eating i l'índex de massa corporal de gran vida. 38, 39

Dels cinc gens del receptor de la dopamina coneguts, només DRD2 (TaqIA) i DRD4 s’han examinat en augment de pes induït per antipsicòtics, amb resultats negatius. 40, 41, 42 És important tenir en compte que aquestes investigacions no van abastar els gens mitjançant l'ús de polimorfismes de nuclis nuclears únics (SNPs). Per tant, en aquest estudi es va realitzar el primer examen complet entre polimorfismes que abasten els cinc gens del receptor de la dopamina ( DRD1 , DRD2 , DRD3 , DRD4 i DRD5 ) i l'augment de pes induït per antipsicòtics.

Materials i mètodes

Temes

En aquest estudi es van incloure un total de 206 pacients amb esquizofrènia crònica o trastorn esquizoafectiu. Es va obtenir l’aprovació del comitè d’ètica institucional i es va obtenir el consentiment informat per a tots els pacients. Els detalls de la mostra es mostren a la taula 1. Els pacients van ser reclutats a tres llocs diferents: mostra A : Charite University Medicine, Berlín, Alemanya (DJ Müller, I Puls i A Heinz, n = 67). Els pacients van diagnosticar esquizofrènia o trastorn esquizoafectiu segons el Manual de diagnòstic i estadística de trastorns mentals , quarta edició (DSM-IV) i criteris ICD-10. Els pacients es van iniciar en la medicació antipsicòtica i es van avaluar de forma prospectiva durant un període de fins a 6 setmanes. Exemple B : Case Western Reserve University a Cleveland, Ohio (HY Meltzer, n = 64) i Hillside Hospital a Glen Oaks, Nova York (JA Lieberman, n = 16). Es van incloure pacients diagnosticats d'esquizofrènia segons DSM-II. Criteris revisats que eren refractaris o intolerants al tractament amb antipsicòtics típics. Abans de començar el tractament amb clozapina, hi va haver un període de rentat de 2 a 4 setmanes durant el qual els pacients no van rebre cap medicament a menys que fos clínicament essencial. La dosi de clozapina no es va fixar i es van controlar els nivells sèrics per comprovar-ne el compliment. Els pacients van ser tractats amb clozapina durant 6 setmanes i es va calcular el canvi percentual de pes a partir del pes inicial (per a més detalls, vegeu Masellis et al. 43 ). Exemple C : (JA Lieberman, Nova York i Carolina del Nord, n = 59). Es van incloure pacients amb esquizofrènia crònica o trastorn esquizoafectiu segons DSM-IV. Aquests pacients havien mostrat una resposta subòptima al tractament previ amb antipsicòtics típics, principalment definits per símptomes positius persistents i un deficient nivell de funcionament durant els darrers 2 anys. Els pacients van ser assignats aleatòriament per rebre clozapina (500 mg al dia), olanzapina (20 mg al dia), risperidona (8 mg al dia) o haloperidol en un estudi de doble cec de 14 setmanes (per a més detalls, vegeu Volavka et al. 44 ).

Taula completa

L’etnicitat es va determinar mitjançant la informació genealògica proporcionada pels participants. Els pacients es van classificar per ètnia si no van reportar cap mena de barreja en les tres últimes generacions. Els exemples B i C es descriuen amb més detall en estudis anteriors (per exemple, les referències 9, 45, 46, 47 ).

Anàlisi genètica

L’ADN genòmic es va extreure dels limfòcits en sang obtinguts dels participants mitjançant el mètode d’alta sal. 48 Tot el genotipat es va dur a terme mitjançant assajos de genotipat TaqMan SNP (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA) excepte el polimorfisme VNTR al tercer exó del gen DRD4 . Les reaccions en cadena de la polimerasa (PCRs) de 10 µl es van realitzar sobre ADN genòmic de 20 ng amb les condicions següents: 95 ° C 10 min, seguits de 50 cicles de 92 ° C 15 s, 60 ° C 1 min. Es van determinar els genotips mitjançant el sistema de detecció de seqüències ABI 7500 amb el programari de discriminació al·lèlica (Foster City, CA, EUA). Es van incloure a l'estudi un total de 36 SNP etiquetats que cobreixen els cinc gens del receptor de la dopamina (menor freqüència d'al·lel> 0, 20) (figura 1). Per a l'exon DRD4 3 VNTR, es va amplificar l'ADN genòmic amb les següents seqüències inicials: (5 '-AGGACCCTCATGGCCTTG-3' i 5'-GCGACTACGTGGTCTACTCG-3 ') mitjançant condicions PCR descrites anteriorment. 49 Els productes amplificats es van resoldre mitjançant un electroforesi en gel d’agarosa del 3, 5% i es van visualitzar mitjançant una tinció de bromur d’etidi. Les mides dels productes es van determinar en comparació amb l'escala d'ADN de 100 CV (MBI Fermentas, Ontario, Canadà).

Image

Resum de la trama dels valors P a partir de l’anàlisi d’ocurrència d’almenys un 7% de pes amb polimorfismes en els gens del receptor de la dopamina DRD1 , DRD2 , DRD3 , DRD4 i DRD5 . Es mostren resultats de les anàlisis haplotípiques genotípiques, al·lèliques i de dos marcadors. També es mostra el llindar d’importància de 0, 05. Els esquemes de cadascun dels cinc gens del receptor de la dopamina es mostren al centre, seguits d’estructures de desequilibri d’enllaç derivades del subconjunt de pacients d’origen ètnic europeu a la part inferior.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Anàlisi de dades

Es van realitzar anàlisis estadístiques de polimorfismes individuals mitjançant SPSS 15.0 (Chicago, IL, EUA). La variable categòrica, que es va provar com a mínim un 7% de pes en pes, es va provar mitjançant la prova χ 2 i es va provar la variable contínua, el canvi de pes percentual des de la línia de base mitjançant l'anàlisi de la variància. Per al polimorfisme DRN4 Exon 3 VNTR, es va analitzar la presència i l'absència dels al·lels de dos, quatre repeticions o set-repeticions per separat. La prova exacta de Fisher es va utilitzar en casos en què els comptes de cèl·lules esperats eren inferiors a cinc, i la prova de Kruskal – Wallis es va utilitzar quan l’anàlisi de la variància no era apropiada a causa de l’heterogeneïtat de la variància.

El desequilibri d’enllaç (LD) es va determinar mitjançant Haploview 4.0. Es van construir 50 blocs LD utilitzant una columna vertebral sòlida de LD. Els haplotips es van analitzar mitjançant el programari UNPHASED 2.0, 51 amb COCAPHASE rutina per aparèixer com a mínim un 7% de pes i amb la rutina QTPHASE per al canvi percentual de pes. A les anàlisis només es van incloure haplotips amb freqüències superiors al 5%. Els càlculs de potència es van realitzar mitjançant Quanto 1.2.4. 52 Assumint una freqüència d'al·lel menor del 20% en una mida de mostra n = 206, i una diferència mitjana de 2, 0 entre els portadors del genotip de risc, teníem més del 80% de potència en un model d'efecte additiu. També vam provar la distribució al·lèlica de cada polimorfisme amb una aparició d'almenys un 7% de pes per a cinc subconjunts dins de la nostra mostra d'estudi (mostra A, descendència europea; mostra B, descendència europea; mostra C, descendència europea; mostra A, afroamericana; mostra B, afroamericana) mitjançant un enfocament metaanalític sota un model aleatori (versió 8 de Stata (StataCorp, College Station, TX, EUA); per exemple, Zai et al. 53 ). Per a la correcció de proves múltiples, considerem que l’ajust de Bonferroni és massa estricte. Tot i això, vam proporcionar valors P que es van corregir amb una taxa de descobriment falsa mitjançant les utilitats Web de cartografia diferencial signada (//www.sdmproject.com/utilities/?show=FDR) i q -valors mitjançant el servidor web qvality (// rankprop.gs.washington.edu/tomcat/qvality/) 54 per als resultats de la metaanàlisi (taula suplementària S1c).

Resultats

Característiques de l’exemple

Tots els SNP estaven en equilibri de Hardy-Weinberg ( P > 0.05). Les variables clíniques són diferents entre els diferents llocs; tanmateix, es va observar un augment de pes similar entre els llocs clínics ( P = 0, 763; Taula 1). Els afroamericans tenen un percentatge de pes mitjà superior al dels caucàsics (7, 99 ± 7, 50 enfront de 4, 44 ± 5, 57, P = 0, 002). Ambdós antipsicòtics clozapina i olanzapina atípics mostren perfils similars a la unió al receptor i se sap que estan associats a un augment de pes més elevat. 55 En conseqüència, els pacients que prenen clozapina o olanzapina van obtenir més pes que els pacients que prenien altres medicaments antipsicòtics (5, 93 ± 6, 87 contra 3, 73 ± 5, 64, P = 0, 0319). Es va realitzar una subanàlisi, estratificada per ètnia (d'origen europeu o africà) i medicació antipsicòtica (clozapina / olanzapina o risperidona / haloperidol).

Anàlisi genètica

Hi ha una associació significativament significativa entre el marcador DRD2 rs1079598 i un augment de pes del 7% sí / no ( P = 0.03). No es va observar cap associació de cap altre polimorfisme amb augment de pes sí / sí ni canvi de pes (%) quan es va considerar el conjunt de mostres ( P > 0, 05).

Dels 37 polimorfismes, tres SNPs DRD2 rs6277 (C957T), rs1079598 i rs1800497 (TaqIA), van mostrar una associació significativa o una tendència amb un augment de pes induït per antipsicòtics en els europeus americans que prenien clozapina o olanzapina ( n = 85; Figures 1 i 2; Taula suplementària S1).

Image

Resum de la trama dels valors P a partir de l’anàlisi del canvi de pes percentual des de la línia de base amb polimorfismes en els gens del receptor de la dopamina DRD1 , DRD2 , DRD3 , DRD4 i DRD5 . Es mostren els resultats de les anàlisis haptotipiques de genotípics i de dos marcadors. També es mostra el llindar d’importància de 0, 05. Els esquemes de cadascun dels cinc gens del receptor de la dopamina es mostren al centre, seguits d’estructures de desequilibri d’enllaç derivades del subconjunt de pacients d’origen ètnic europeu a la part inferior.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Concretament, C957T (rs6277) es va associar tant amb l'ocurrència de guany de pes (figura 1; taula suplementària S1a) com en percentatge de canvi de pes (figura 2; taula suplementària S1a). Els portadors del genotip CC tenien més probabilitats d’haver guanyat almenys un 7% de pes (proporció (OR) CC = 3, 37, 95% d’interval de confiança (CI): 1, 00–11, 36) i van guanyar més pes (6, 59 ± 4, 82%) que la Portadors d’al·lel C (CT o TT) (4, 22 ± 5, 85%). Es va observar la mateixa tendència del polimorfisme C957T en els afroamericans que prenien clozapina o olanzapina i una associació significativa amb l'augment de pes i l'al·lel C ( P = 0, 03; n = 41; Taula suplementària S1b).

També vam trobar que l'al·lel C de DRD2 rs1079598 estava sobrerepresentat significativament en el grup de pacients amb un augment de pes com a mínim del 7% (O CC_or_CT = 3, 08, IC del 95%: 1, 12–8, 47; O C = 3, 44, IC del 95%: 1, 46–8, 11. ; Taula complementària S1a).

L’al·lel DRD2 TaqIA A1 (T) també es va associar amb un augment de pes del 7% en pacients d’ascendència europea prenent clozapina o olanzapina (OR T = 2.18, IC del 95%: 1, 00–4, 75; Taula complementària S1a).

Com que la nostra mostra general es va recollir de diversos llocs clínics amb diferències potencials en els procediments de reclutament, vam intentar abordar aquesta heterogeneïtat realitzant un enfocament metaanalític addicional dels resultats, separant la mostra de pacients (prenent clozapina o olanzapina) segons llocs de reclutament i ètnia, i van trobar que l’al·lel C C957T C va estar associat amb el risc d’augment de pes com a mínim del 7% (falsa taxa de descobriment P = 0, 004; figura 3; taula suplementària S1c). La metaanàlisi també va destapar una associació significativament significativa amb el marcador DRD2 rs7131056.

Image

Parcel·les forestals procedents de la metaanàlisi de les distribucions al·lèliques dels diferents subamples utilitzats en aquest estudi per a ( a ) al·lel T (DRD2 rs6277 (C957T) i ( b ) DRD2 rs7131056 al·lel T.

Imatge a mida completa

  • Descarregueu la diapositiva de PowerPoint

Finalment, també es van analitzar els haplotips de dos marcadors a través de cada gen del receptor de la dopamina mitjançant l'aproximació de la finestra corredissa (figures 1 i 2). L'haplotip C – C de C957T i rs2234689 es va representar sobrerepresentat al grup de pujada de pes (finestra global P = 0, 025, OR C − C = 3, 17, 95% CI: 1, 48–6, 78, específic de l’haplotip P = 0, 006) i es va associar a un major augment de pes percentual (finestra global P = 0, 027, 6, 86% enfront del 3, 70%, específic P de l’ haplotip 0, 009). L’anàlisi de l’haplotip de dos marcadors també va revelar una tendència de l’haplotip G – G de rs905568 i rs7620754 a DRD3 en sobrerepresentar -se en el grup d’augment de pes (finestra global P = 0.013; OR G − G = 6.35, IC del 95%: 1.85–21.78, P = 0, 057 específic de l’haplotip i haver obtingut el percentatge de pes més alt (finestra mundial P = 0, 053; 8, 31 enfront del 4, 19%). Altres finestres d’haplotips no eren significatives en els fenotips d’augment de pes o percentatge de canvi de pes percentuals (figures 1 i 2).

Discussió

Aquesta és la primera investigació sistemàtica de polimorfismes a través dels cinc gens del receptor de la dopamina en augment de pes induït per antipsicòtics.

A la mostra sencera, es va observar una associació significativa amb el marcador rs1079598 del gen DRD2. No obstant això, ja que es va demostrar que l’augment de pes varia segons el tipus de medicament i el rerefons ètnic, només es poden observar resultats significatius després d’estratificar la mostra en fàrmacs antipsicòtics i antecedents ètnics. Aquestes dues variables són importants ja que els antipsicòtics varien substancialment en la seva capacitat per induir augment de pes i ja que els afroamericans van obtenir un augment de pes significativament més que els pacients amb descendència europea, cosa que pot confondre els resultats si es deixa sense considerar.

A la mostra de pacients amb ascendència europea, es van trobar troballes significatives amb tres polimorfismes relacionats amb la DRD2, C957T, TaqIA i rs1079598. És important tenir en compte que la nostra mostra es va reclutar en diversos llocs clínics, el problema que es va abordar mitjançant la metaanàlisi addicional de les nostres dades. El plantejament metaanalític (tenint en compte els diferents llocs de reclutament, ètnies i pacients tractats amb clozapina / olanzapina) va revelar una troballa significativa per al polimorfisme rs7131056.

Els resultats més interessants són probablement els relacionats amb el polimorfisme DRD2 C957T, ja que els resultats són positius tant per a un augment de pes com a mínim del 7% i per un percentatge de pes. Tot i mostrar només tendències en les anàlisis genotípiques, ambdues anàlisis al·lèliques van ser significatives en la mostra europea i afroamericana, indicant que l’al·lel C o el genotip C / C confereixen un major risc d’augment de pes. Les anàlisis de l’aplotip també van revelar troballes significatives relacionades amb aquest SNP. A més, aquestes troballes també van resultar ser significatives quan s'utilitza l'enfocament metaanalític. A més, tot i que aquest polimorfisme no afecta la seqüència d’aminoàcids de la proteïna del receptor D2, la variant T s’associa amb disminució de l’afinitat estriatal de D2 in vivo i disminució de l’estabilitat de mRNA de DRD2 i la semivida in vitro . 56, 57 Els nostres resultats genètics suggereixen que l’augment de nivells de D2 preveuen el risc d’augment de pes clínicament rellevant (gairebé 6 kg d’increment corporal en 6-14 setmanes de tractament). Aquests resultats semblen contrastar amb els descobriments anteriors dels nivells de D2 inversament correlacionats amb l’índex de massa corporal. Tanmateix, aquí estem provant una associació entre els gens del receptor de la dopamina i l'augment de pes en el context del tractament antipsicòtic. Entre els individus que porten aquest genotip de risc, l'augment dels nivells de D2 es podria traduir en més dianes per als antipsicòtics per antagonitzar i, per tant, pot donar lloc a una inhibició relativament més gran de la senyalització intracel·lular aigües avall del receptor D2 de dopamina.

Les troballes amb el polimorfisme TaqIA relacionat amb DRD2 també són interessants, ja que estan d’acord amb estudis genètics anteriors d’obesitat i tenint en compte que aquest polimorfisme pot tenir una rellevància funcional. 57 És important tenir en compte que TaqIA s'ha demostrat que està situat a la regió codificadora dels repetits d'anquirina propers i del domini cinasa que conté 1 gen ( ANKK1 ), on provoca una substitució d'aminoàcids en l'última repetició d'anquirina. 58, 59 És possible que el polimorfisme de TaqIA estigui en LD amb un polimorfisme funcional en DRD2 o que ANKK1 afecti la transducció del senyal dins del sistema dopaminèrgic. El paper dels polimorfismes gènics ANKK1 també ha estat implicat, 61 no obstant això, calen estudis de replicació i anàlisis funcionals per enfortir aquestes troballes genètiques anteriors en l'addicció a l'addicció. Atès que els resultats amb TaqIA només van ser significatius en els europeus i els afroamericans mostraven una distribució diferent de guany de pes, es requereixen més estudis en mostres més grans per confirmar aquestes troballes.

Pel que fa a rs1079598, la freqüència d'al·lel menor era baixa i els resultats necessiten més confirmació en mostres més grans, però, la troballa haplotípica més significativa es va trobar per aquest marcador.

La resta de SNP, rs7131056, només era significativa en l'enfocament metaanalític, i similar a rs1079598, no s'ha notificat conseqüències funcionals. No obstant això, aquestes troballes exploratòries poden servir d'estímul per a estudis de replicació.

La via a través del qual D2 podria mediar l'augment de pes induït per antipsicòtics requereix una investigació posterior. Generalment, la majoria, si no tots els medicaments antipsicòtics, antagonitzen els receptors de D2, i suggereixen diferències importants quant a la dissociació dels receptors D2 entre els antipsicòtics típics i atípics. 62 Sobre la base del concepte de la dopamina com a neurotransmissor important en els processos de motivació i recompensa, 12, 63 s'esperaria que l'antagonisme del sistema dopaminèrgic pugui conduir a una motivació reduïda per a indicis associats a la recompensa com ara la ingesta d'aliments. De fet, els pacients sovint no els agraden els antipsicòtics particularment típics per la seva capacitat de disminuir la motivació i el plaer. 64, 65 Tanmateix, una reducció general de l’activació neuronal derivada d’estímuls predictors de recompenses es pot associar amb un augment de l’activació neuronal provocada per fàrmacs d’abús, que poden estimular l’alliberament de dopamina fins i tot en un sistema regulat per les seves propietats farmacològiques. 66 De la mateixa manera, els aliments rics en calories semblen reduir la neurotransmissió dopaminèrgica en rosegadors, que sembla contribuir a preferir aliments altament versòlics baixos, hipotèticament a causa dels efectes més forts dels aliments rics en el sistema de dopamina regulats. 13 Per tant, els antipsicòtics de segona generació també poden provocar disfuncions generals en el sistema de recompensa, alhora que augmenten la motivació per a aliments i medicaments que estimulen directament l’alliberament de dopamina (per exemple, aliments rics en calor, nicotina o cànnabis). Curiosament, en un estudi d’imatge per ressonància magnètica funcional, voluntaris sans i pacients amb esquizofrènia van mostrar l’activació estriatal ventral en resposta a indicis indicadors de recompensa només quan es tractaven amb antipsicòtics atípics, mentre que els pacients amb esquizofrènia tractats amb neurolèptics típics no. 64, 65 Així, es pot hipòtesi que en alguns individus, els antipsicòtics atípics poden augmentar el valor de la recompensa dels aliments aptes i, posteriorment, conduir a un augment de pes.

Cal destacar que en un dels nostres estudis anteriors vam observar que el polimorfisme C957T va estar associat a l’aparició de discinesia tardiva, un efecte secundari induït principalment per fàrmacs antipsicòtics caracteritzats per moviments involuntaris anormals. 66 De manera similar, l’al·lel C es va associar amb un risc més elevat de discinèsia tardiva i sembla que el polimorfisme C957T es podria associar més àmpliament amb la tolerabilitat dels antipsicòtics, on els portadors d’al·lel C tenen un risc més elevat d’esdeveniments adversos. Això és similar als portadors de l'al·lel S del gen transportador de serotonina que presenten taxes més altes d'esdeveniments adversos. 67

Finalment, també hem trobat un senyal per al marcador rs7620754 a la regió 5 ′ del gen DRD3 en les nostres anàlisis quantitatives i haplotips. Si cal que expliqui si aquest SNP està associat a la funció del gen DRD3 .

En resum, aquest estudi proporciona proves suggerents que les variants gèniques del DRD2 i possiblement també del DRD3 estan implicades en l'augment de pes induït per antipsicòtics.

Informació complementària

Fitxers Excel

  1. 1.

    Taula suplementària S1a

  2. 2

    Taula complementària S1b

  3. 3.

    Taula complementària S1c

    La informació complementària acompanya el document al lloc web de la revista The Pharmacogenomics (//www.nature.com/tpj)